…som i seg selv har en p-verdi på 0.0001 - altså soleklart AA-materiale.
12 Likes
En gammel post, men dette var jo et svært spennende plott, er det kommet mer info hvordan det gikk med disse gruppene? Eller den pasienten som du snakker om i innlegget?
Det er få i antall, men trenger det å være så mange involvert når det stemmer så bra ift dose og overlevelse som det fremgår her? At dette er tilfeldig må være svært usannsynlig.
Atter tusind tak for et godt, overskuelig og ikke mindst med den viden der ligger bag, super indlæg, og som du deler med os andre…
Hvis jeg ikke helt misforstår, så er dette event beregnet ud fra dags dato, altså i fald de 70 events indtræffer i dag, så vi bør derfor i dette eksempel først vide resultatet om ca. 4-6 uger (lidt kortere/længere).
Har dog et enkelt lille issuu, her har du valgt 511, stedet for 067 - fair nok og du har begrundet hvorfor, men en ting jeg mangler her (også andre har nævnt lidt om dette) er - om du ikke har medregnet den formodentlige forbedrede viden, erfaring og derved nok bedre behandling kontrolarmens patienter har fået, med et lidt længere forløb for dem, inden de rammer eventet.?
Selv har jeg en tro og forventning at dette sker, så har for min del lagt ca. 10% til - ca. 1 måned ekstra, før et resultat som dit vises i dag, sker… (men selvsagt blot et gæt)
Og husk stadig, selv med de vanvittigt gode indlæg fra B-K-P (og andre) - data er i sidste ende dét, som viser det endelig resultat…
Edit, selv om Polygon også har lige så fremragende indlæg, var dette her et svar til ketilaaj… ved ikke helt hvordan jeg får vist ketilaaj dette.?
2 Likes
Of those in the pre-pandemic group, 209 (85%) presented with early-stage disease, while 37 (15%) presented with metastatic disease. In the post-pandemic group, 200 (81.3%) had early-stage disease at presentation, while 46 (18.7%) had metastatic disease.
A significant decrease in stage I disease presentation occurred during the post-pandemic group (28.5% vs 40.7%; P = .006), while a significant increase in stage III presentation occurred (30.5% vs 21.1%; P = .023).
Metastatic recurrence was also significantly increased in the post-pandemic group compared with the pre-pandemic group (7.7% vs 3.3%; P = .046), and the median time to recurrence was 60 months compared with 25.5 months.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.33833
During the first wave, time between diagnosis and start of treatment was significantly longer in the southern region compared to other regions (33 vs 9 and 15 days, P -value <.05). Anti-PD-1 courses were postponed in 20.0% vs 3.0% of patients in the first wave compared to the control period. Significantly more patients had courses postponed in the south during the first wave compared to other regions (34.8% vs 11.5% vs 22.3%, P -value <.001). Significantly more patients diagnosed during the second wave had brain metastases and worse performance status compared to the control period. In conclusion, advanced melanoma care in the Netherlands was severely affected by the COVID-19 pandemic.
Som vi vet så innrullerte INITIUM og NIPU midt under Covid-19. Om man googler litt kommer det massevis av på artikler som viser at det har vært delays i for pasienter med avansert melanom og at dette kan gi dårlige prognose (kortere PFS). I tillegg så leverer de nyeste sjekkpunkthemmer-studiene kortere PFS enn referansestudien -067, noe som heller ikke tyder på at behandlingen blir særlig mye bedre av å gi pasientene mer kortison/mer saltvann/mindre paracet etc etc.
At cancer care har blitt bedre med årene er udiskutabelt, når man tenker på hvordan det var da kjemoterapien regjerte. Da kvalmemedisinen kom kunne f.eks kreftpasienter få cisplatin MYE lenger enn da kvalmen var ukontrollerbar, noe som økte overlevelsen for de sykdommene. Men at den skal ha blitt så mye bedre bare de siste fem årene før INITIUM startet, når litteraturen viser noe annet finner jeg merkelig.
8 Likes
Jeg har bare beregnet basert på data som er kjent, uten å gjøre noen tilpassinger. Dvs at jeg ikke har lagt inn forbedret viten og erfaring, rett og slett fordi jeg ikke vet hvordan jeg skal kvantifisere det på en dokumenterbar måte. Hadde beregningene inneholdt tilpassinger ville det blitt diskusjon om det, og ikke det at sannsynlighetene som er beregnet gir et mye bedre grunnlag for å gjøre egne vurderinger.
Etter litt vurdering ala det @Fornybar viser over/under denne posten, landet jeg på at jeg har tro på at CM-511 er mest relevant. At studiet er kjørt parallelt med Covid er grunnen til at jeg la inn en proxy for covid intensiteten (i Norge) på innrulleringskurven.
13 Likes
Da Ultimovacs laget sitt studieoppsett var det det CheckMate-067 som var den relevante referansen. I ettertid har CheckMate-511 blitt publisert og det er resultatene fra dette studiet som har blitt benyttet i sannsynlighetssimuleringer vi har sett på tidligere. For å komplettere bildet er det også relevant å se på resultatene fra en simulering basert på CM-067. Beregningene som ligger bak plottene under er basert på samme metode og samme input som tidligere, det er kun KM-kurven som er endret. Alle forbehold som er nevnt og diskutert tidligere gjelder også for disse resultatene.
Det første plot’et viser en sammenlikning mellom CM-511 og CM-067 som er brukt i analysene. Det første en ser at KM-kurvene har forskjellig form. CM-511 kurven fallere raskere og viser dermed at flere individer får raskere progresjon enn i den blå CM-067. Plottet viser også at mPFS er lavere for CM-511 enn for CM-067. En annen forskjell er at CM-067 har data for flere år, mens den røde CM-511 kurven stopper ved ca 2 år. Alt dette er inkludert i analyseresultatene.
Under finner dere to grafer. Den første viser resultatene fra CM-067, presentert på samme måte som er for CM-511. Plottet viser at vi i dag, beregningsmessig, er på en sannsynlighetsovervekt for et signifikant resultat (dvs minimum 41 events), forutsatt avlesning i dag.
Neste plot viser sammenlikningen mellom CM-511 og CM-067. Her ser vi at de beregnede sannsynlighetene for et signifikant resultat med CM-511 og CM-067 som grenser, forutsatt avlesning i dag, ligger mellom 77% og 53%, og sannsynligheten for at UV1 ikke har effekt er mellom 2%-8%.
Til slutt kommer en graf som viser HR-ratioen for INTIUM studiet. Her ser vi at 41 i kontrollarmen har en HR på 0.6, mens 38 i kontrollarmen har en HR på 0.8.
59 Likes
Synes absolutt selskapet bør melde til markedet at 70 eventer er nådd når dette inntreffer på samme måte som man melder FPD og LPD.
Informasjonen om at endepunktet til studien er oppnådd er langt mer markedssensitivt enn de 2 andre.
Om det bare er noen få (og de i deres krets som får vite dette) som skal ha denne informasjonen i opptil flere måneder øker det risikoen for innsidehandler unødvendig.
Hvorfor kan ikke selskapet sende ut en melding om at endepunktet i studien er nådd, og at dataene vil bli presentert så snart rapporten er mottatt? Spm til neste Radium.
3 Likes
Er det noen som kan kontakte selskapet og høre om de har tenkt å melde 70 events eller få svar på om det allerede har inntrådt?
Dette er avklart for lenge siden av selskapet selv. Det er kun noen få i selskapet som får vite når 70 events er nådd, og det kommuniseres ikke til andre før dataene er ferdig vasket.
Ofte er det praksis at de få som får vite slik sensitiv info må signere en egen NDA/konfidensialitetsavtale selvom arbeidskontrakten også tilsier at man har konfidensialitet. Folk tar dette veldig seriøst, med god grunn da det er børssensitivt og man kan bli straffeforfulgt. Og er kun de folk som må vite slik info pga praktisk arbeid som får vite - dette er predefinert.
5 Likes
Mener det er kun er CEO og CMO som er nevnt at får vite det.
OK, jeg vet ikke. Stemmer sikkert. Jeg har ikke fulgt med så lenge og så tett.
Jeg ville intuitivt tenkt meg at en som Øivind Foss (head of clin ops) og en i teamet hans har som primæroppgave å følge opp og sparre med CRO på daglig basis. Study close er en høyest operasjonell jobb som CRO og Clinical Operations teamet til Ulti skjøter. Dette er ikke noe CMO er direkte involvert i. CMO kommer inn når dataene overleveres sponsor (og selvfølgelig tidigere ved å designe studien, strategien og alt det medisinske som hører med i programmet, men lite operasjonelt/praktisk). CMO/CRO får nok vite når clin ops teamet, men det er sistnevnte som har endel praktisk jobb når senterene skal piskes ifbm data cleaning og DBL.
3 Likes
Og det stemmer også, det er studieleder hos Ultimovacs - Øyvind Foss - som får info om at events er nådd. Han gir kun beskjed til Carlos og Jens, i følge selskapet.
3 Likes
I og med at NIPU i dag er meldt fullrekruttert kommer her en oppdatering av sannsynlighetsanalysen av events i dette studiet. Første plot er innrulleringen av NIPU basert på datoer meldt av selskapet, sammenliknet med en proxy for covidintensiteten in Norge. Som en ser, har innrulleringen gått jevnt gjennom hele perioden.
Nipu er et event drevet studie med 118 rekrutterte pasienter som deles i to armer, hver bestående av 59stk. Begge armene får Nivo+Ipi, mens den eksperimentelle armen får UV1 i tillegg. Ytterligere beskrivelse av metode og input parameter er gitt i lenkene på bunnen av innlegget.
Neste plot gir sannsynligheten for at forskjellige events oppstår, forutsatt at populasjonen følger referansestudiet (CheckMate-743). I og med at studiet leses av ved 69 PFS har jeg satt grensen for ingen effekt ved 34 events og signifikant effekt ved 40. Plottet viser at det er stor sannsynlighet at 34 events allerede er oppnådd og at det i dag er ca 50% sannsynliget for at 37 events er oppnådd. 37 events gir en teoretisk HR på ca 0.8 (se HR-plot lenger ned i denne posten). Fra midten av mars 2023 er sannsynligheten for et signifikant resultat beregningsmessig over 50%.
Teoretisk HR-plot for Nipu:
Siste plot viser en sammenlikning mellom INITUM (CM511) og NIPU(CM743). Plottet viser at det det er stor sannsynlighet for at UV1 har virkning i Initium og at sannsynligheten for at UV1 har virkning i Nipu øker raskt.
Lenker til beskrivelse av beregningsmetoden og resultater for Initium:
Og grunnlag for beregningene av Nipu:
76 Likes
Begynner å bli noen publikasjoner, her er et utvalg å lese mens man venter:
April 2017:
Treatment with UV1 and GM-CSF gave few adverse events and induced specific immune responses in a large proportion of patients unselected for HLA type. The intermediate dose of 0.3 mg UV1 resulted in the highest proportion of, and most rapid UV1-specific immune responses with an acceptable safety profile. These results warrant further clinical studies in mPC.
November 2020:
Treatment with UV1 was well tolerated with no serious adverse events observed. Seventeen patients were evaluable for tumor response; 15 patients had stable disease as best response. The median progression free survival (PFS) was 10.7 months, and the median overall survival (OS) was 28.2 months. The OS at 4 years was 39% (7/18). Five patients are alive (median survival 5.6 years), and none of these are known to have received checkpoint therapy after vaccination. UV1 induced specific T-cell responses in the majority (67%) of patients. Immune responses were dynamic and long lasting. Both immune response (IR) and OS were dose related. More patients in the highest UV1 dosage group (700 μg) developed IRs compared to the other groups, and the IRs were stronger and occurred earlier. Patients in this group had a 4-year OS of 83%. The safety and clinical outcome data favor 700 μg as the preferred UV1 dose in this patient population. These results provide a rationale for further clinical studies in NSCLC with UV1 vaccination in combination with immune checkpoint blockade.
Mai 2021:
Twelve patients were recruited. Adverse events were mainly diarrhea, injection site reaction, pruritus, rash, nausea and fatigue. Ten patients showed a Th1 immune response to UV1 peptides, occurring early and after few vaccinations. Three patients obtained a partial response and one patient a complete response. Overall survival was 50% at 5 years. Treatment was well tolerated. The rapid expansion of UV1-specific Th1 cells in the majority of patients indicates synergy between UV1 vaccine and CTLA-4 blockade. This may have translated into clinical benefit, encouraging the combination of UV1 vaccination with standard of care treatment regimes containing ipilimumab/CTLA-4 blocking antibodies.
Mai 2021:
Across the three phase I/II-studies conducted with UV1, vaccine-specific immune responses were observed in 78% (range 67–91%) of patients across the different cancer types (and HLA allele types), supporting the universality of the vaccine. Survival time for patients who responded immunologically was longer than for patients who did not respond immunologically to the vaccine, and survival time correlated with the breadth of the vaccine-specific immune response […] In summary, UV1 is safe alone and in combination with checkpoint inhibitors and trials in other cancers show that UV1 induces vaccine-specific immune response associated with survival.
Juli 2021:
Telomerase as a TCV target has apparent advantages due to its universal presence and essential function in almost all cancer types, providing spatiotemporal relevance to the induced immune response and limiting possible escape mechanisms for the tumor.
[…]
Immunologically rational combinations, such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1/L1, are likely necessary to bring out the true clinical potential of hTERT-targeting TCVs. There are already several phase II randomized controlled trials evaluating hTERT targeting TCVs in combination with CPIs with anticipated read-outs.
Mai 2022:
In total, 78.4% of treated patients mounted a measurable vaccine-induced T cell response in blood. The immune responses in the malignant melanoma trial, where UV1 was combined with ipilimumab, occurred more rapidly and frequently than in the lung and prostate cancer trials. In several patients, immune responses peaked years after their last vaccination. An in-depth characterization of the immune responses revealed polyfunctional CD4+ T cells producing interferon-γ and tumor necrosis factor-α on interaction with their antigen. Long-term immunomonitoring of patients showed highly dynamic and persistent telomerase peptide-specific immune responses lasting up to 7.5 years after the initial vaccination, suggesting a plausible functional role of these T cells in long-term survivors. The superior immune response kinetics observed in the melanoma study substantiate the rationale for future combinatorial treatment strategies with UV1 vaccination and checkpoint inhibition for rapid and frequent induction of anti-telomerase immune responses in patients with cancer.
September 2022:
Vaccine-specific immune-responses were detected in 91% of evaluable patients. Clinical responses were observed in four patients. The mPFS was 6.7 months, and the mOS was 66.3 months. There was no association between baseline tumor mutational burden, neoantigen load, IFN-γ gene signature, tumor-infiltrating lymphocytes, and response to therapy. Tumor telomerase expression was confirmed in all available biopsies. Vaccine-enriched TCR clones were detected in blood and biopsy, and an increase in the tumor IFN-γ gene signature was detected in clinically responding patients. Clinical responses were observed irrespective of established predictive biomarkers for checkpoint inhibitor efficacy, indicating an added benefit of the vaccine-induced T cells. The clinical and immunological read-out warrants further investigation of UV1 in combination with checkpoint inhibitors.
Januar 2023:
Key points
- The clinical efficacy of checkpoint inhibitors depends on preexisting, spontaneous immune responses against patients’ tumors.
- Anti-hTERT immune responses appear beneficial for melanoma patients, and telomerase represents an attractive target for vaccination.
- Cancer vaccines represent an independent mode of action capable of increasing cancer patient repertoire of tumor specific T cells.
- Survival data are expected imminently from INITIUM, a randomized phase II clinical trial ( n = 156) in metastatic melanoma comparing the effects of treatment with the standard-of-care checkpoint inhibitors, ipilimumab and nivolumab, with and without the telomerase vaccine, UV1.
In the near future, randomized data from clinical trials involving therapeutic cancer vaccines and checkpoint inhibitors will be available. Positive readout may spark broad development and allow cancer vaccines to find their place in the clinic as an important component in multiple future CPI combinations.
37 Likes
Er der denne dosen som ble valgt i INITIUM?
I kombinasjon med CPI i fase-2 programmet har de valgt 300 μg.
1 Like
Hvorfor ikke 700?
Det må klinikerne svare på! Dette er avveininger og vurderinger som man får tro er meningsfulle av folkene som har designet fase-2 programmet basert på forskningen som startet opp på 1970-tallet.
Dose optimalisering er helt avgjørende for best mulig resultat, så ved at man bevisst velger å gå vekk ifra den dosen som ga best effekt i fase 1, virker snodig.
Men samtidig, man kjører jo samtlige fem fase 2 studiene med 300 μg. så virker som at de er temmelig selvsikre på at det er den optimale dosen, selv om studiedata sier noe annet.