Det vil definitivt være krav om en lav p-verdi dersom det skal søkes om AA med NIPU, men så er ikke jeg sikker på at det er så lett uansett - og det er heller aldri noe vi har snakket om. I alle tilfeller, skulle de søke om AA med NIPU så er det ikke på first survival data, men i 2024 etter at data har blitt mer modne.
Value proposition i Ultimovacs handler for min del om å realisere den fundamentale verdien av UV1 som en pipeline-in-a-drug og så selge produktet - ikke nødvendigvis å prøve å nå markedet selv i første omgang.
Hører radium 282 opp igjen. Rundt 13:30 så snakker de om hvor viktig OS utvikler seg mot pfs, hvor Jens legger til at dette er viktig for å se hvordan de forskjellige endepunktene henger sammen med tanke på senere fase 3 studier. Hør og kjenn etter om han her har nipu i tankene🙌
Inntil resultatene foreligger blir det bare personlig synsing og man kan lage argumenter den ene el andre veien.
Personlig anser jeg melanom den kreftformen som har vist seg å være mest sensitiv for CPI. Det virker for meg derfor at mikromiljøet fremdeles er følsomt for korreksjon, bla slik som @Fornybar
skriver om exhausted T-celler (en prosess som angivelig skjer ganske raskt ref Nature paper fra i sommer) vs tilstrømming av “friske”. Mikromiljøet i de mest aggresive kreftformene slik som PDAC, Tyroidea cancer, meso, sarkom osv har samlet sett det mest pro-tumor miljøet, for disse formene virker en korreksjon mer vanskelig enn de formene som er mer sensitive.
Mulig en simplistisk tilnærming, men akkurat som man ved fremdskredet T2DM, AIDS, hjertesvikt, NASH etc ofte ender opp med å legge på ulike kombinasjoner av medisiner som tar ulike akser og har synergier så tror jeg også fremtidig kreftbehandling vil bestå av ulike CPI kombinert med andre mer el mindre målrettede medisiner slik som en universell cancervaksine, anti-inflammatoriske legemidler slik som (som virker både på innate og adaptive immunsystem og kjemo- og cytokiner), radiofarmaka, gamle cyto og kjemostatiska etc.
Skal ikke uttale meg om AA, men fra et drug development perspektiv, hvis man signifikant klarer å vise en relativ riskoreduksjon med 20% på mortalitet i en indikasjon med et unmet medical need så skal man klare å få medikamentet til godkjenning og forhandle frem en pris. Om legemidlet klarer å forsvare investering gjort i det er en annen sak, men dette blir neppe et problem for noen på dette forumet.
Ref BMS kjøp av NKTR. Nå trer Giovanni Caforio av i november i år etter nesten 8 år som CEO. NKTR dealen er vel ikke noe han vil ha som sitt beste minne, men mon tro neste person, Chris Boerner, som groomes til den nye rollen, er keen på å gjøre en deal som sikrer fremtidig inntekt og gode Q rapporteringer
Man kan jo si mye av det samme om IND.227/KEYNOTE-483-studien, hvor pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi oppnådde sitt primære mål for overlevelse som førstelinjebehandling for pasienter med unresectable advanced eller metastatic malignant pleural mesothelioma.
Grafene er vanskelige å finne, men jeg har tatt noen kopier etter at de ble presentert på ASCO i sommer. Disse dataene viser at median progresjonsfri overlevelse (mPFS) faktisk viste en marginal forbedring for kjemoterapi alene (mPFS på 7,16 måneder sammenlignet med mPFS på 7,13 måneder for kombinasjonsbehandlingen). Imidlertid er det interessant å merke seg at over tid så viste Hazard Ratio ved rapportering en fordel for Pembrolizumab+kjemo med en HR=0,80.
Når det gjelder overlevelse, var det også små forskjeller i medianverdiene. For chemo alene var median overlevelse (mOS) 16,13 måneder, mens den for Pembrolizumab+chemo var 17,28 måneder. Imidlertid, etter at dataene har modnet, ser vi at overlevelsen viser en betydelig forbedring, med en HR på 0,79 og en lav p-verdi, noe som indikerer statistisk signifikans.
For å dra dette mot NIVO+IPI. Ingen tvil om at progression er vanskelig å definere i mesotheliom – og vi kan se hva danskene skrev da de godkjente nivo+ipi:
Personlig er jeg skeptisk til å legge alt for mye vekt på sammenligning av immunterapi mot chemo-armer som i Checkmate 743 og IND.227/KEYNOTE-483, men likevel interessant å se at fordelen med immunterapi kommer sent. Dersom Helland allerede observerte (betydelig) forbedret progresjonsfri overlevelse (PFS) og tegn til bedre overlevelse ved 69 events når begge armene bruker immunterapi, så er det kanskje grunn til å være litt optimistisk?
Mulig jeg tar feil her, så kom gjerne med innvendinger; er det ikke mest sannsynlig for tidlig å gjøre noen statistisk beregning for OS allerede ved ESMO?
Planen for den statistiske analysen må jo være forhåndsdefinert og da er det sannsynligvis bare lagt inn en eller to analyser av OS. Mer enn en analyse vil føre til multiple testing og alpha spending, da må man få en enda lavere p-verdi for å nå statistisk signifikans. Selv med to analyser lagt inn i planen er det ikke usannsynlig at det må flere dødsfall til før den første analysen blir gjennomført. Jeg regner med vi får se kurvene for OS med den dataen Helland har nå, men for meg er det ikke klart at vi skal forvente noen p-verdi på OS allerede nå.
All den tid studien nå er i oppfølgingsmodus følger ikke jeg tankerekken heller. Fasit kommer med overlevelse, over tid. Den kan man i høyeste grad tallfeste (og LBA ble innvilget på slike data). Med forbehold om at stats ikke er min nisje.
Kan det tenkes at effekten av UV1 kan bli sterkere over tid? Finnes det noe informasjon eller teorier om dette? F.eks at selv om det blir registrert at pasienten får en progresjon av sykdommen så kan dette snu og reverseres senere?
Jeg tenker at det er en slags logikk i at en vaksine virker bedre over tid da prinsippet er få å kroppens eget forsvarsverk til å jobbe, slik at den utflatingen immunoterapi-kurven har sammenlignet feks kjemoterapi, blir enda flatere, og forhåpentligvis enda høyere enn immunoterapi-kurven, med UV1 pluss immunoterapi.
Men det blir bare kvalifisert synsing fra min side.
Det samsvarer dog med den informasjonen vi har fått fra selskapet; om at dataene per september 2023 var bedre enn per mai 2023 (trengte tid til å modnes for å bli akseptert for LBA på ESMO).
“Det eneste vi vet om overlevelse her er den informasjonen vi fikk tilbake i juni om negativ og positiv PFS, sentralt og lokalt, og at det var en klinisk relevant overlevelse på det tidspunktet”
Mulig han (Bjørheim?) mener noe annet, men han sa “klinisk relevant overlevelse på det tidspunktet”. Og sammenhengen var at han akkurat hadde snakket om at man i en større registrerings-studie ønsket å se en forbedring i overlevelse på 20% for at det skulle kunne gis markedsføringstillatelse av myndighetene.
Ja det virker over tid. Les bare denne som er over 10 år gammel.
Norsk kreftvaksine forlenger livet til pasientene. Publisert 13. aug. 2013
Skal kommersialiseres. Ultimovacs UV1 er en terapeutisk kreftvaksine rettet mot telomerase. Vaksinen er basert på en oppfinnelse…
Det du skriver om er hvordan dette ville har vært utført hvis dette hadde vært en BP (el biotek) drevet, regulatorisk bindende, randomisert dobbetblind kontrollert studie hvor OS hadde vært primærendepunktet. Da ville man være forsiktig med å sjekke primærendepunktet ved et random tidspunkt (les: beleiligvis rett før ved LBA deadeline, eller kontinurlig). I en slik setting er det alpha spending på en interimanalyse og tidspunkt for en slik analyse er definert i en statistisk analyse plan. Mao, i en slik setting er alt hyperregulert hvor jobber i et " klinisk virtuelt datarom" hvor all aktivitet blir loggført og det er regulatoriske konsekevnser ved å ikke følge SOPs.
NIPU er en investigatordrevet studie som du vet. Dets vitenskapelige og kliniske integritet er selvfølgelig høy, men utførelse er ikke like nazi regulert som for BP/biotek regulatorisk studie. Heller ikke er overlevelse primærendepunktet.
Ting er rett og slett litt mer pragmatisk og slack her enn feks ved INI, som vil være mer relevant mtp din kommentar Helland er sjefen her og Ulti er mer i back steat
Intressant att de skriver detta. Det är väl dock snarast något negativt ur aktieägarsynpunkt - om det istället ansetts lätt att avgöra progression i MPM hade man kunnat anta att BICR låg nära HR 0,73. Nu vet vi inte vilka som hade “rätt”, LA eller BICR, och hur mycket deras HR-värden skiljer sig åt.
Förstår inte riktigt vad du menar här, menar du att man inte kan jämföra UV1+ ICI vs ICI med studier som CM 743 där jämförande arm är chemo och inte immunterapi? Detta kan jag hålla med om principiellt.
Detta tycker jag kan vara ett missvisande sätt att uttrycka sig på. Ibland upplever jag att folk uttrycker sig som att “det tar tid för immunterapi att verka”. Men biologiskt stämmer det liksom inte. Median time to response i CM 743 för ICI-armen var 2,7 månader. Responsen på ICI sker oftast ganska raskt, eller inte alls. Det du kanske menar är att den visar sig först senare (i KM-kurvan). Och faktum är ju att fram till en viss punkt hade det ej spelat roll om pat hade chemo eller ICI överlevnadsmässigt, men att det är först efter denna punkt som överlevnadsvinsten börjar komma.
Vad menar du med att man “redan” såg förbättrad PFS vid 69 events? Det var väl inte “tidigt”, det var den prespecificerade cut-offen enligt den statistiska analysen. Dessutom vet vi inte om den var “rätt” enligt ovan. Om det nu finns en OS-vinst och man såg denna i juni, tycker jag inte heller detta är “tidigt”. Median follow-up time var då 18 månader, en period under vilken man kanske kan se en OS-vinst om en sådan finns, se resonemang nedan.
Menar du här att du förväntar dig en sen separation av KM-kurvorna vid immunterapi vs immunterapi? Vad baserar du detta på? Kanske ej helt klockrena jämförelser (melanom), men i RELATIVITY-047 (Opdualag) och Checkmate 743 (Ipi+Nivo) kunde man se en OS-separation inom 12-18 månader:
Jag tolkar det här i sin helhet som att du tror att HR-värdet kommer förbättras ju längre uppföljningen pågår efter ESMO. Jag tycker detta är svårbedömt av olika skäl:
Vid ESMO kommer mean follow-up time vara ca. 20 månader, och 20% av pat kommer ha följts minst ca. 27 månader, och den pat som följts längst kommer ha follow-up time på ca. 40 månader, enligt bild denna från inlägg #1515 i fundamentaltråden av @Helme5:
Den mest relevanta OS-kurvan att jämföra med borde vara från IFCT-1501 MAPS2 (2L MPM):
Enligt denna så är ca. 20% at risk efter 35 månader i kontrollgruppen, förhoppningsvis kommer siffran vara något högre i UV1-armen. KM-kurvans relevans när mindre än 20% är at risk är högst tvivelaktig. Den mest relevanta zonen lär därför ligga ligga mellan 12-35(40?) månader (estimerat utifrån när separation av immunterapi vs immunterapi skett i tidigare studier samt antagande om fler patienter at risk efter längre tid i experimentarmen).
Vad är sannolikheten att vi har ens några samples såhär långt fram i nuläget?
Om den pat som levt längst har levt 30 månader, kan jag tänka mig att det kan finnas en teoretisk överlevnadsvinst som kan man detektera mellan 30 och 40 månader om man fortsätter och samla in samples i detta område vid fortsatt uppföljning, som kan vara större än de första 30 månaderna. Men om det redan nu till ESMO finns några samples i detta intervall, och beroende på hur många som faktiskt kommer att vara at risk vid denna tidpunkt (kanske är effekten av ipi+nivo sämre än IFCT-1501 MAPS2?, d.v.s. den relevanta perioden flyttas till vänster), kanske vi redan har en grafisk presentation av HR-värdet i det relevanta området. Hur detta värde ändras som en funktion av fortsatt uppföljningstid borde inte vara möjligt att förutsäga; det borde kunna bli både bättre och sämre.
Som en kommentar till detta kan jag bara konstatera att det vid ca. 10 månader redan fanns en separering av kurvorna, och att HR-värdet snarast blev sämre efter längre uppföljning (efter ca. 14 månader minskar skillnaden, dock är datan här fragil). Om liknande kurvor för PFS föreligger i NIPU, ser jag inte hur längre uppföljning än den nu till ESMO skulle leda till ett förbättrat HR-värde.
Helland er sjefen her og Ulti er mer i back steat
