Ultimovacs (ULTI) småprat 2

[system]

Continuing the discussion from Ultimovacs (ULTI) småprat 1 - #7800 av Truls2.

Previous discussions:

• Ultimovacs (ULTI) småprat 1

[solskimm]

FØRSTEMANN!

[h3nk1]

@fornybar

Allright boys & girls , velkommen til 1. halvår i 2023, hvor vi endelig skal få svarene fra to veldig verdifulle studier - de første randomiserte ph2-studiene med UV1 i kombinasjon med noen av verdens mest innbringende medikamenter (Opdivo).

UV1 er en peptidvaksine som er utviklet fra de pasientene man så ble langtidsoverlevere etter 1.generasjons telomerasevaksine. I tillegg består vaksinene av tre peptider slik at man teoretisk dekker hele befolkningen uten behov for å gjøre noen screening på forhånd. UV1 er hyllevare og enkelt å administrere sammen med sjekkpunkthemmere, som er hovedtanken.

Det er en åpenbar teoretisk synergi mellom vaksiner og sjekkpunkthemmere, siden CPI virker med å “ta vekk bremsen” kreftcellene har satt på immunforsvaret og vaksinene introduserer nye og relevante T-celler i kroppen.

Etter Keytruda startet sin elleville fremgang på vei til å gjøre sjekkpunkthemmere og immunterapi til verdens mestselgende legemidler har den hellige gral vært å komme med et medikament som kan kombineres med sjekkpunkthemmere. Mange generelle metoder har vært forsøkt, og til nå har det meste feilet i randomiserte studier. Men hva om det generelle ikke er svaret? Hva om det å innføre spesifikke angrepspunkt man fra tidligere studier har sterke holdepunkt for at er meningsfulle er en del av løsningen? Enter UV1…

Markedet for kreftvaksiner har i mange år blitt sett på med skepsis siden så mange har feilet, men i de siste årene har interessen for kreftvaksiner, og da spesielt personaliserte kreftvaksiner våknet. UV1 er ikke personalisert, men rasjonalet for langtidseffekt av UV1 er enda bedre enn for personaliserte vaksiner, så hvis NIPU og INITIUM skulle lese av positivt vil det virkelig sette fyr på interessen for feltet. Det er all grunn til å tro på selskapet når de sier at det er MANGE øyne på selskapet nå og interessen for dataene er stor.

Andre aktører her har gjort øvelser på statistikk som jeg synes ser solide ut. Det blir mer og mer sannsynlig at man går mot positive readouts, noe @polygon sitt innlegg fra i går viser:

@h3nk1

@polygon

38 eventer i kontrollarmen er det som med størst sannsynlighet gir en HR=0.80 (som altså kan være et signifikant primærendepunkt i en fase III med vesentlig større n). Som jeg har skrevet før: Alt mellom 1.00 og 0.80 vil i utgangspunktet være en “fail” i mine øyne. Alt mellom 0.80 og 0.60 vil kunne tiltrekke seg en partner som vil kjøre en fase III. Under 0.60 er en verdenssensasjon.

Av plottet over, så kan man da lese at det per i dag er omtrent 10% sannsynlighet for en “fail”, 15% sannsynlighet for “suksess i fase III” og 75% sannsynlighet for en verdenssensasjon.

Om man tar utgangspunkt i det plottet som har blitt delt på chatten for den mer nøkterne kontrollen CM-067, så er det per i dag ca. 25% sannsynlig med en “fail” 25% sannsynlig med “suksess i fase III” og 50% sannsynlig med en verdenssensasjon.

At dette prises til rett over tre milliarder norske kroner i dag er fullstendig og totalt på jordet.

Moderna meldte for en liten måned siden at de hadde fått positive resultater i en randomisert fase 2 sammen med Keytruda i operert føflekkreft (en annen sykdomsindikasjon enn INITIUM). Deres PCV + Keytruda gav 46% mindre sjanse for tilbakefall eller død sammenliknet med Keytruda alene og det er et STOOOOOOORT steg frem for feltet.

Som aksjonærer i Ultimovacs er det viktig å holde tunga rett i munnen nå, for her blir det både konkurranse og enorme muligheter for avkastning hvis fase 2-studiene de kjører nå leser av positivt. Big Pharma kommer til å få FOMO, og grunnen skal jeg forklare under:

Moderna har 18 milliarder USD i cash etter vaksinesuksessen, og sjefen for Moderna sier at de i tospann med Merck skal gå aggressivt ut i fase 3-studier med kombinasjonen - kanskje tilogmed mer aggressivt enn Merck gjorde da de lanserte Keytruda.

Skjønner dere også hvor stort dette er for feltet?

• Det betyr at det vil bli enorme investeringer i vaksine + CPI-studier.
• Det betyr at det er 10 andre big pharma som risikerer å bli totalt fraløpt av Merck og Moderna i løpet av få år.
• Det betyr at - i det markedet beskrevet over - Ultimovacs om kort tid kanskje har en fase 3-klar kreftvaksine med universelt rasjonale med positive fase 2-data.

En fase 3-klar asset med universalt rasjonale som kan rulles ut i multiple fase 3-studier i minst like stort tempo som Keytruda og Merck får til å gjøre med PCV. De har ikke MER data enn Ultimovacs har ved det punktet.

Konkurranse i biotech gir penger på bordet, og i det sekundet et selskap sitter med gode kort i et marked hvor aktørene begynner å se litt svette bortover på Merck/Moderna har aksjonærene skutt gullfuglen.

• Differensiert approach
• Massesalg mye enklere enn med PCV (personalized cancer vaccine)
• Suverent rasjonale for økt OS
• Gode data ???

Tar med denne inn i småprat 2.0.

[Savepig]

Tekniske bildet fortsetter å holde seg over viktige 105-ish, men er jo en god fallhøyde etter kraftig oppgang i det siste

[h3nk1]

Dette innlegget ble rapportert og er midlertidig skjult.

[Roc]

Etter at siste pasient har hatt siste visit (LPLV) eller at man har fått det siste eventet ved en event dreven studie må databasen cleanes. Industristandard er at det tar omtrent 3(-4) uker å cleane fra LPLV/siste event. Cleaningen er viktig. Og man har som regel gjort en mock cleaning tidigere.

Etter at databasen er cleanet lukkes databasen (DBL). Etter dette punktet er det ikke mulig å endre på noen av dataene i databasen.

Når man har DBL så populeres tabeller for de primære endepunkter (dvs resultatene). Dette tar omtrent 2(-3) uker. Statistikeren og koderne har gjort kodingen klar for tabellene, men kvalitetskontroll (QC) tar tid.

Alt beskrevet over her gjøres av CRO. Og etter QC av primærendepunkter sendes dette til sponsor.

Slik at selvom eventene ble oppnådd i desember så tar det omtrent totalt 5-7 å cleane og analyserer ferdig før Ulti får resultatene og dermed kommuniserer til oss.

Bare nevner det så dere ikke blir bekymret for at dataene ikke er kommunisert og ikke går ape shit.

Dette er drug development. Ting tar tid. Ha litt tålmodighet jenter og gutter. Vi er nærme.

Edit: endret tidene ihht diskusjonen og mer info

[h3nk1]

De Sousa:

It is correct that a CRO monitors the study, but we have different CROs: one that monitors the study, one that independently reviews the imaging, and another one which does the lab-work. So there is not just one entity. It is very important that after we have 70 events, that the database is clean and confirmed. And that is a process we cannot really tell how long is going to take. Because it depends, you know, on discussions with the difference centers. But, what I can tell you is thart as a company, we are in close contacts with these CROs to make sure that they clean up this data as the study progresses, so that the final stage will not take as long, because some (i.e. much) of that work is already done.

At INITIUM skal kreve like mye tid som en større landmark studie går i mot det ledelsen signaliserer og det logikk tilsier (lav N, kontinuerlig oppdaterte baser).

Personlig vil jeg gjette inntil/rundt 4 uker. På linje med flere andre. Men hvor mye verdt er egentlig spekulasjon.

@Roc

Bare nevner det så dere ikke blir bekymret for at dataene ikke er kommunisert og ikke går ape shit.

Det er motsatt: jo mer tid det går, jo mer ape-shit vil det bli.

[Roc]

@h3nk1

But, what I can tell you is thart as a company, we are in close contacts with these CROs to make sure that they clean up this data as the study progresses, so that the final stage will not take as long, because some (i.e. much) of that work is already done.

Det han sier her er det jeg også skrev og han gir ingen konkret angivelse av tid. Man cleaner og gjør mock DBL mens studien kjører. Men greia er at etter at alle eventene er oppnådd og før DBL så må man være veldig sikker på at man har en så ren database som mulig. Kan ikke endre på noe i ettertid så CRO og sponsor ønsker en så komplett og ren database som mulig.

Nå kjenner ikke jeg CRF i studiene til Ulti, men det er trolig titusenvis av datapunkter per pasient som er fanget over tid. Studiesenterene (legene/investigatorene og studiesykepleierne) som fører dataene inn i det elektriske systemet (CRF) kan fort gjøre en tasyefeil eller mangle å taste inn noe. Så etter at alle eventene er oppnådd gjør man en grundig cleaning (gjøres ofte av indere/kindere) og finner man deviasjoner eller mangler så vil CRO kontakte sitet igjen og be om korrekt data. Her er det lagtime; det tar tid å snakke med site og så må site finner source data (post it lapp eller journal som de noterte opprinnelig verdi som etterspørres) og deretter føre inn i CRFen.

Bare å Google dette, burde være mulig å verifisere deg jeg skriver

[h3nk1]

Jeg/vi har jo snakket med ledelsen. De angir «fra noen få uker inntil et par måneder». Når så CEO understreket studiedesign og at de jager CEO for at basene er oppdaterte og tid minimert, så tolker jeg det dithen at «bransjestandard» ikke gjelder riktig her.

[Roc]

Veeva er elektronisk leverandør av software for studier. Så jeg korrigerer meg selv, 36 dager og ikke 40.

[h3nk1]

Ja, er dette for event-drevne studier og INITIUM-design…?

[sjog]

“Industristandard” på 36 dager avhenger vel av hvor høy N studien omfatter? Det kan umulig være likt for studier med f. eks 30 kontra 600 deltakere?

[abacus]

@Roc

Veeva er elektronisk leverandør av software for studier. Så jeg korrigerer meg selv, 36 dager og ikke 40

Betyr dette siste at dine 2+ mndr heller blir 2- mndr?

Uansett; om vi må regne med 2 eller 4 eller 8 uker fra event nr. 70 er nådd til CRO overbringer data til de utvalgte i Ultimovacs, er jeg likegyldig.

Har du rett håper jeg inderlig at vi ikke får topplinjedata fra Initium før langt utpå sommeren.

[Roc]

Ja, avhengige av hvor mange pasienter, hvor mange parametre og over hvor lang tid. Men det er overvekt av fase 1 og fase 2 studier i gjennomsnittet og de er i den størrelsesorden vi snakker om.

@h3nk1: ja, ikke noe forskjell. Databasen skal cleanes og CRO er ansvarlig for å levere noe som skal være av veldig høy regulatorisk kvalitet så selvom sponsor pisker så vil CRO følge sine SOPs og gjøre en grundig jobb (som tar tid).

[h3nk1]

Det høres ekstremt lite effisient at en CRO ikke kan forkorte tiden det tar ved å gjøre (mye) QC underveis. At de skal drive så suboptimalt på slike design virker helt

[Roc]

De gjør mye rydding underveis og CRAene monitorerer sitene og sørger for at ting blir fulgt opp etter protokoll og at ting tastes riktig, men etter DBL er det ikke mulig å hente inn data eller gjøre endringer så man bruker tid.

[h3nk1]

Vi forstår det. Bare gir liten/ingen menig at selskapet da gjør et poeng av design og at de jager CRO for å holde basene oppdatert og minimere tid. Kan jo forsøksvis pirke litt mer i det ved neste Q.

Ikke til deg, men generelt: man misforstår investeringstesen om man nistirrer på kurvene og om vi er på 70 eller 80 prosent. Greia er vi er i perioden for dels kraftig sannsynlighetsovervekt. Biologien kan allikevel spise oss til frokost i april (selv om det ikke er sannsynlig, like lite som de kan forhindre AA-resultater i morgen.

[sjog]

Siden du refererer til Veeva @Roc , så markedsfører jo de sin egen løsning for å korte ned på tidsbruken, og de sier også:

“In more than 100 trials to date, Veeva CDB has delivered analysis-ready data faster for
more informed decisions and streamlined execution across all trial partners.”
Da tenker jeg kanskje at de 36 dagene er hva de sammenligner sin egen programvare mot når de selger inn den?

[Roc]

Denne her forteller hva siste steg av å close en studie innebærer. Og det er like kjedelig og teknisk som det fremgår.

Skal ikke være 100% bastant på at det tar 2 mndr i vårt tilfelle, men at det tar 3-4 uker å cleane og nye 2(-3) uker å få primærendepunkter tror jeg er helt realistisk.

Study Close-out Activities in Clinical Data Management

[Roc]

Ja, veeva og medidata er tech firmaer som har kommet mer inn på banen med cloud løsninger og andre fine grensesnitt. Men CROene Jar en tendens til å bruke egne løsninger som de har selv utviklet, spesielt de store CROene. Sparer kostnader på lisens. De mindre CROene har ofte ikke noe egenutviklet så bruker gjerne 3. partsløsninger.