Som jeg har skrevet en del ganger før, så er mPFS hverken relevant for simuleringene i seg selv eller et særlig relevant mål for klinisk nytte i denne indikasjonen. Grunnen til at mFPS i tidligere store studier har et så bredt konfidensintervall er at KM-plottet flater så veldig ut rundt 50%. Å kjøre simuleringer basert på konstruerte KM plot (som er det du i praksis spør om) blir veldig spekulativt. Men hvis man vil se noen andre teoretiske KM-plot, så er det bare å bla igjennom boble sine mange innnlegg.
3 Likes
Der vel ingen garanti for at resultatet vil sammenfalle helt med historisk kontroll.
1 Like
Dette er den opplagte datarisken. Ikke alle som forstår dette og tolker alle plottene og grafene som fasit 
5 Likes
Hadde UV1 hatt null effekt og kontrollarmen vært i nærheten av de store, ferske historiske kontrollene ville INITIUM lest av i fjor sommer. Først håpet vi på nyttår. Så håpet vi på februar. Så mars. Så påske. Og nå inntraff det ingen en gang klarte å ta seriøst: guidet avlesning (som er/var basert på suksess og oppnådd endepunkt) ble utsatt til H2 2023.
Man er da over i “fullstendig usannsynlig land” for hvor mye friskere kontrollarmen i INITIUM skal være vs. Checkmate-67. En historisk kontroll som legger listen klart høyest, og pasientene i INITIUM ble i tillegg rekruttert gjennom en global pandemi der all tilgjengelig informasjon tilsier at “regelen” er at sykere pasienter enn norm rekrutteres i kliniske studier.
Ingen garantier i dette gamet. Men nærmere enn dette er det ikke mulig å komme.
Edit:
Median rekruttert tid i INITIUM er nå 19,52 måneder vs. CM67 (11,5 mnd. mpfs) og CM511 (10 mnd. mpfs). Óg selskapet utsetter guidet avlesning på toppen av dette!
25 Likes
Jeg er enig alt du skriver, jeg tror ikke UV1 er uten effekt. Og det er derfor jeg også eier aksjer. Jeg tror imidlertid fortsatt at vi vil ende opp med en kontroll gruppe som lever lengre enn 10.9 eller 11.5 mnd (mPFS). Jeg syns derfor det hadde vært informativt med en ny simulering gitt en «friskere» studiepopulasjon enn historisk kontroll. Jeg syns ihvertfall det er interessant å diskutere dette (som tross alt er den overveiende risikoen vi nå løper)
13 Likes
Ser det står noen setninger om dette i den nylige analysen fra Edison også. Tar de en snarvei her, ettersom de sammenligner mPFS med KEYNOTE-001, som har helt andre inklusjons- og eksklusjonskriterier?
"It is worth highlighting that pembrolizumab appears to have a more beneficial clinical profile compared to the combination of ipilimumab/nivolumab in advanced melanoma (mPFS from KEYNOTE-001: 16.9 months vs mPFS from CheckMate-067: 11.5 months), which is being investigated in INITIUM. This means that, from a clinical perspective, the UV1/ ipilimumab/nivolumab combination would need to see an improvement in mPFS by at least 50% to be classified as best in class first line ICI treatment. "
2 Likes
Jeg tror det omvendte, gitt de historiske kontrollene og pandemien med erfaringene som er gjort hittil om hva slags impact den har hatt på kliniske studier og rekruttering. Uansett spiller det liten rolle hvem av oss som har rett, i all den tid det mest sannsynlig er snakk om mindre avvik.
Å snakke om godt over dobbelt så lang overlevelse i INITIUM sin kontrollarm mener jeg bikker over i helt-umulig land.
Hvis CPIs nå plutselig hadde begynt å doble overlevelse vs. tidligere studier så hadde det blitt fanget opp av alle real world studiene og registrene som kjøres.
6 Likes
Kan vi fortsette diskusjonen i den andre tråden? Denne tråden er vel mest tiltenkt pressemeldinger etc
1 Like
Helt enig i at det mest sannsynlig at det er mindre avvik, -da blir det lite hensiktsmessig å se på utliggere…
Men man kan kanskje se på benchmarks for retention, -å forsøke å legge det inn i simuleringene.
Dette kan vel umulig stemme. Da hadde kdytruds vært brukt i studiene. Det var vel forsøk som viste marginalt bedre effekt av Nivo ipi vs keytruda I denne?
KM-plottene som simuleringene er gjort på bakgrunn av, inkluderer dette
1 Like
Ahhhh, tenkte jeg ikke på 
Kanskje det har noe med UV1 å gjøre da? 
1 Like
Det stemmer at man mener kombinasjonen ipi/nivo er bedre enn nivo alene. Pembrolizumab (som antas å være likeverdig med nivo) har imidlertid i en fase 1 studie med ca 150 pasienter vist en mPFS på 16.9 mnd. Dette viser bare at populasjonen som er inkludert kan variere mellom studiene til tross for relativt like inklusjonskriterier
1 Like
Men hvorfor mener du det er så relevant å sammenligne med sekkestudien KEYNOTE-001, fremfor KEYNOTE-006 som var fase III med vesentlig flere pasienter i den samme indikasjonen, og med enda likere inklusjonskriterier? Der var mPFS 8,4mnd
Uansett: Poenget er at man i denne indikasjonen kan ha to KM-plot som ser nesten helt like ut, men der mPFS er flere måneder forskjellig - altså fordi plottet er flater sånn ut. Det er det totale arealet mellom de to KM-plottene som er det relevante i INITIUM og NIPU - det er dette som uttrykker den kliniske effekten som måles, Hazard Ratio (HR). mPFS betyr ingen ting i seg selv.
7 Likes
Enig at Keynote 06 er mer relevant som utgangspunkt for hele populasjonen. Mitt poeng er at den største risikoen vi nå står igjen med er at populasjonen som er rekruttert ikke er lik den generelle populasjonen. Som jeg skrev tidligere idag kan en slik seleksjonsbias-driver være at vi i dag gir pembro mono til litt skrøpelige og kombinasjonen til de sprekeste. Vi må derfor kunne anta at det er spreke pasienter som er inkludert i INITIUM. KM plottet fra Keynote01 kunne således benyttes som et utgangspunkt for en simulering for UV1 effekt i en over snittet sprek populasjon.
Syns det er litt merkelig at dette poenget blir tilnærmet avvist som uinteressant. Sannsynlighet for UV1 effekt er stor, men vi har en risiko som vi ikke har kontroll på, og det er om populasjonen i INITIUM skiller seg fra tidligere store studier. Jeg har nå påpekt en driver som kan gi en systematisk bias, jeg mener derfor fortsatt at det ville vært fint å se sannsynlighet for ulike utfall gitt en sprekere populasjon
Moderator må gjerne flytte alle mine innlegg til småprat. Mente ikke å starte en så lang diskusjon på denne tråden
17 Likes
Helt enig i dette. Og må innrømme at jeg ikke skjønte at dette var det egentlige poenget ditt før nå. Men de heftige bivirkningene fra CTLA-4 hammeren har man jo vært klar over hele tiden, slik at man også på den tiden de historiske kontrollene ble gjennomført, ikke inkluderte pasienter man vurderte til bare å tåle PD-1 hemmeren? Synes absolutt denne diskusjonen hører hjemme her på fundamental-tråden.
2 Likes
Hvordan vil denne diskusjonen arte seg for NIPU.
Blir vel vanskeligere å argumentere for en friskere populasjon i NIPU kontra historiske data, dvs cm 743, iogmed mye mindre konfidensintervall enn for INITIUM for mpfs,
95% konfidensintervall er:
8.7 11.5. 19.3 mndr CM 067, historiske data INITIUM
5.6 6.8 7.4 mndr CM 743, historisk data NIPU
Det er også interessant å merke seg at de ikke normalfordelte konfidensintervallene, er motsatte for de to krefttypene.
Dette gjør at mitt adrenalin stiger mye fortere for hver dag som går uten en NIPU melding, INITIUM trenger man ikke å tenke på før løvet gulner!
Kan ikke skjønne annet at hvis man statistisk kombinerer melding for INITIUM med hvor vi er for NIPU idag, ville få en hyggelig verdi mhp sannsynligheten for at UV1 virker.
6 Likes
Det er vel snart 10 år siden inklusjonen startet i CM067. På det tidspunktet var det ikke like godt kjent at IPI/NIVO combo var så toksisk. Legene som rekrutterte til studien viste heller ikke at kombinasjonen skulle vise seg å være kun marginalt bedre enn mono terapi. Jeg tror derfor at inklusjonen i CM 067 var mer liberal enn praksis er i dag.
5 Likes
men den kom etter Keynote - 001 - og 006
Men om det du skriver der skulle stemme i utslagsgivende grad, så skulle man sett en stor forskjell i den mye ferskere Real World-studien da. Her er sammenstilling av de tre plottene:
6 Likes