Skrivefeil fra min side! Man burde ha flere pasienter inkludert for å få en tidligere avlesning, forhåpentligvis i H1 2023.
1 Like
De burde startet opp ett år før så de kunne lest av i 2H22. Skam på de, altså.
5 Likes
Det har du i och för sig rätt i på sätt och vis. Knäckfrågan är väl dock om man kan komma under HR 0,736. Och det finns det en ganska hög risk att man inte gör (även om risken att man gör det nog är högre).
1 Like
sannolikheten att man gör det menar jag
Jag har tänkt efter lite mer på detta och jag tror inte det stämmer. Jag tänker högt här. Att mean follow-up time är 22 månader innebär inte med säkerhet att mPFS är minst 22 månader. Skillnad hade varit om mininum follow-up time var 22 månader.
Säg att oproportionerligt många patienter som visar sig få lång PFS rekryteras tidigt i studien, och oproportionerligt många patienter som visar sig ha kort PFS rekryteras sent i studien. Om det vill sig så, kan då många events med kort PFS ske precis i slutet innan 70 events nås. Detta leder till en förhållandevis sen readout av 70 events och en inte alltför lång mPFS. Nu tror jag minimum follow-up time är ca. 12 månader. Detta borde vara den enda tid som man med säkerhet kan veta att mPFS kommer överstiga, inte 22 månader.
Så nej, det behöver inte vara någon sensationell mPFS i patientkohorten som helhet för att 70 events ej ska ha ägt rum nu. Lägg därtill att det 95%-iga konfidensintervallet i CM 067 var 8,7-19,3 månader, och detta blir ännu mer uppenbart.
Sannolikheten för att ovan nämnda sker är inte oerhört hög, men knappast obefintlig. Allt beror på i vilken ordning patienterna får events i förhållande till när rekryteringen skett. Jag tror att modellerna som visats här på forumet ger en bra fingervisning, även om de kan behöva justeras för olika faktorer.
Om man kollar på grafen ovan, och utgår från säg 37 events i kontrollarmen vid readout, så är sannolikheten ca. 10% att det skett 37 events eller färre om man antar att mPFS ligger på 15 månader i kontrollarmen, räknat med database lock 6 veckor före press release (visuell bedömning). Om man försöker justera för censurerade patienter blir denna procentsats ännu större.
En mPFS på 15 månader i kontrollarmen kan alltså med ca. 10% sannolikhet endast ge 37 events i kontrollarmen vs 33 events i experimentarmen, d.v.s. säga i princip ingen behandlingseffekt.
Ingen medicinsk sensation krävs för att detta ska ske, men eventuellt en statistisk sådan.
3 Likes
22 min venn 22
1 Like
Når man ikke forstår forskjellen på median og gjennomsnitt blir alt fort en “medisinsk sensasjon” 
1 Like
Du trenger ikke gripe til halmstrå for å “bevise” at det fortsatt er datarisiko Laaarsas. Det har statistikerne våre presisert fra dag 1.
1 Like
Du må venda om på kurvan om du skal fremstille de jeg skrev - det er en medisinsk sensasjon om pasientene har vært inne i 22 måneder og UV1 ikke har noen virkning.
For dem som er i ferd med å bite av seg alle neglene og slite av seg eget og andres hår av spenning og utålmodighet, kan det kanskje hjelpe at vi i løpet av de neste tre månedene ikke bare får OS-data fra NIPU (Helland på ESMO 2023) og svært sannsynlig fase 2-data fra INITIUM. men også fire års OS- data fra fase 1 i melanomastudien kohort 1 med UV1 - 103 kombinert med Keytruda. Sistnevnte kommer høyst sannsynlig ei uke inn I oktober.
12 Likes
Det gör jag inte heller. Jag dementerar påståendet att 22 månaders mean follow-up time skulle innebära en mPFS på 22 månader eller mer. Jag griper inte efter halmstrån, men du bygger däremot halmgubbar.
2 Likes
Varför? För att det skulle leda till stor besvikelse?
1 Like
I april skrev jeg dette om det dere diskuterer her nå:
En ting er altså hva man kan si med sikkerhet, og en helt annen ting er hva man kan si er mest sannsynlig.
19 Likes
Ja precis, det är det jag också säger.
Visst, men enligt mitt resonemang ovan är en mPFS väl inom det 95%-iga konfidensintervallet utan någon uppenbar skillnad mellan armarna knappast ett försumbart utfall.
Detta är inte alls säkert - inte för att du påstår det och med risk för att hävda det uppenbara: Säg att det blir 41 events i kontrollarmen vid readout, av 78 möjliga. För att mPFS då ska vara satt måste patienterna få events i ”rätt ordning”, det räcker inte med att 50% av patienterna fått event. Om de som rekryterats i början av studien inte fått events lika tidigt som de som rekryterats sent i studien, kommer det dröja innan mPFS blir satt och man kommer behöva vänta in events från de senast rekryterade patienterna innan mPFS kan fastställas.
1 Like
Her forstår jeg ikke hva du mener. Kanskje du kan skrive dette på engelsk?
Jo? På det tidspunktet 50% av pasientene i kontrollarmen har fått en PFS-event, så har man per definisjon mPFS. Men i teorien kan den være så lav som dagens dato minus LPD-dato ja.
Siden 70 events er under 50% av antallet innrullerte i INITIUM har man helt sikkert ikke oppnådd mPFS for begge armene. Enten er den oppnådd i kontrollarmen eller eksperimentell arm - eller ingen av dem.
Du har en logisk feilslutning i den “utregningen” din over når du skriver at det er 10% sannsynlig med en mPFS på 15 måneder per i dag. Ja, det er ≈10% sannsynlig at man har 37 eventer eller færre eventer i kontrollarmen, men det vil nettopp ikke gi en mPFS på 15 måneder. De 15 månedene er KM-plottet @ketilaaj tar utgangspunkt i, men for hver simulering så vil mPFS bli forskjellig, og for en med kun 37 eventer i dag så vil mPFS bli mye høyere.
Når @ketilaaj skriver mPFS i overskriften over plottene sine så er det kun for å identifisere hvilket KM-plot som er lagt til grunn. Jeg tror dette har skapt mye forvirring om betydningen av mPFS både i metoden og betydningen av tallet i seg selv.
4 Likes
LPD er vel nå 13 mnd ikke 10 det ble skrevet i slutten av april.
Kommer det i Initium en mPFS på 18 måneder eller mer og resten av data klaffer så er U i mål.
All den tid vi ennå ikke har 70 events, så er det etter all sannsynlighet mange måneder til vi oppnår mPFS ved 78 events i studien som helhet. Om UV1 overhodet har effekt er det etter all sannsynlighet veldig lenge til vi har mPFS i eksperimentell arm.
Om mPFS i eksperimentell arm ikke blir flere år, så har man heller ikke lykkes med å “heve halen” over der den flater ut med kun ipi+nivo (som altså i denne indikasjonen nettopp er rundt mPFS). En mPFS på 18 måneder i eksperimentell arm vil innebære en klar fail for INITIUM, men det er også kosmisk usannsynlig at den blir så lav.
9 Likes
Javisst:
“Sure, but in accordance with my reasoning above is an mPFS well within the 95% confidence interval (8,7-19,7 months) without an apparent difference between the two arms by no means a negligible outcome.”
Detta stämmer, alltså att mPFS inte kan vara uppnådd i båda armarna vid 70 events.
Detta stämmer däremot inte. Ett enkelt tankeexperiment bevisar saken. Säg att vi har 9 patienter, namngivna patient nr 1-9. Varje patients nummer motsvarar ett oavslutat intervall (det är så det horisontella linjerna benämns i KM-kurvan. Avslutat intervall=event är nått. Icke avslutat intervall=pågående respons. Inga censurerade patienter i detta fall för enkelhetens skull.) på X månader, där X=patientens nummer, d.v.s. pat nr 1 har 1 månads intervall, pat nr 2 har 2 månaders intervall osv. Vi säger att pat nr 3-7 vid en avläsning nu har nått event, och får avslutade intervall på motsvarande 3-7 månader. Det är 5 patienter som då nått event, d.v.s. 55%. Är medianen nu satt? Nej! Pat nr 1-2 har fortfarande pågående respons (och även pat nr 8-9 kan vi säga, men de kommer inte vara med och fastställa mPFS), och ingen kan veta när deras event kommer att ske. Om båda patienterna genast dagen efter når event, så blir ju mPFS 5 månader, där pat nr 5 avgör denna siffra. Om däremot pat nr 1-2 har en respons som sträcker sig längre än 7 månader, blir mPFS 7 månader, där pat nr 7 avgör denna siffra.
Detta är även förklaringen till att påståendet om att det är ca 10% sannolikhet för att 37 events eller färre skett om mPFS är 15 månader är korrekt. Fördelningen av events kan bli skev om de patienter som rekryterats tidigt i studien har fortsatt pågående responser, medan de som rekryterats sent når event tidigt och ”drar ner” mPFS-värdet. Detta gör att en förhållandevis kort mPFS kan uppnås även om den fastställs sent i förloppet.
Det der er fortsatt uklart for meg. Mener du: “In accordance with my reasoning above, a mPFS well within the 95% confidence interval (8,7-19,7 months) and without an apparent difference between the two arms, is by no means an unlikely outcome.” ?
I så fall tar du feil.
Veldig merkelig dette tankeeksperimentet ditt. Hva i all verden mener du status er for pasient 1 og 2 på tidspunkt for data-cut off? Pågående respons? Det vi snakker om her er fravær av progresjon (forverring) av sykdom eller død. Om 5 av 9 pasienter har fått en PFS-event i en tenkt studie, så definerer den pasienten som levde lengst uten en event av disse 5 mPFS - punktum!
Nei! Som jeg skriver over, så er det ≈10% sannsynlig at man har 37 eventer i kontrollarmen når et KM-plot med mPFS på 15mnd ligger som grunnlag for modelleringen.
8 Likes
Jeg har i løpet av ett langt liv truffet og forholdt meg personer som tror at det er mest sannsynlig at det usannsynlige kommer til å inntreffe. Disse har gått glipp av store gevinster på Rikstoto fordi de alltid har latt være å ta med “bankers”, men fylt opp kuponger med alle mulige outsidere.
Når det gjelder Initium forholder jeg meg til at jo lenger det drøyer jo mer sannsynlig er det at UV1 har en positiv effekt. Jo lenger vi venter jo større blir sannsynligheten for et positivt resultat.
At markedet mistet hodet over et utydelig Nipu resultat i første omgang er for meg en reaksjon som forteller at “markedets” kunnskap er svært liten.
Veddemålet er at man tror man forstår dette bedre. Derfor har jeg kjøpt mer gjennom sommeren,
22 Likes