Kan jeg ha satt strekene noen pixler feil? Ja
Gidder jeg tegne nye streker med lupe basert på ditt behov for å kverulere? Nei
HR er altså fortsatt ikke et rent forholdstall, så hva du skriver i det midterste avsnittet der blir bare tull. Det siste likeså.
Vi kan gå ut i fra at Helland kommer til å presentere OS-data som viser en forskjell mellom armene. Spørsmålet er hvor stor denne forskjellen må være for at man med noen grad av sikkerhet skal kunne konkludere med at forskjellen ikke er tilfeldig. Om det man tar utgangspunkt i er eventfordelinger, så er det veldig komplekst å gå via en utregning av HR. I motsetning til hva noen later til å tro er dette @Boblegutten -materiale. Det som er vesentlig enklere, og som også i stor grad sammenfaller med p-verdi for HR, er p-verdi fra en chi-square test for eventfordelignen.
Hvis man tar utgangpunkt i plottet for IFCT-1501 MAPS2 og OS etter 20,5 måneder, så betyr dette at 34 av 59 pasienter i kontrollarmen har gått bort. Hvor få i eksperimentell arm må ha gått bort for at man da skal ha oppnådd overbevisende forskjell?
| OS-eventer kontroll | OS-eventer eksperimentell | p-verdi |
|---|---|---|
| 34 | 27 | .197 |
| 34 | 26 | .141 |
| 34 | 25 | .098 |
| 34 | 24 | .066 |
| 34 | 23 | .043 |
| 34 | 22 | .027 |
p-verdien av en chi-sqaure test er per definisjon to-sidig, men tilsvarer altså det dobbelte av en-sidig for utregnet HR. Dette betyr at terskelen for å oppnå signifikans etter NIPU sitt design (en-sidig p <0.1) vil være ved 27 eventer i eksperimentell arm, mens man må ned på 23 eventer for å oppnå signifikans etter typisk fase 3 design (to-sidig p < 0.05).
Kan jeg da forenkle til følgende oppsummering: å få melding om 27 events i eksperimentell arm er god for gull og skulle det være 23 events så er det Accelerated Approval materiale
For å spinne videre på disse tallene: Hvis det Helland og sentral vurdering så på forsommeren var 39 PFS-eventer i kontroll og 30 PFS-eventer i eksperimentell, så er det en forskjell (reduksjon) i eventer på 23,1%
Et oppnådd OS-endepunkt i tabellen over på 34/27 er altså 26,5%. Det er ikke så veldig mye mer. Når Helland og selskapet klart sa at OS så bedre ut enn PFS på det tidspunktet, så tenker jeg at dette er fryktelig realistisk.
to-sidig p<0.05 på 34/23 er altså 32,4% og heller ikke helt usannsynlig i mine øyne, men det kan naturligvis være at man må vente noen måneder på flere eventer for å evt. oppnå et slikt nivå.
Supert, @polygon Da har vi “dødelige” et godt referansegrunnlag for å forstå det Helland trolig vil presentere på ESMO i oktober. Konferansen i Madrid åpner om nøyaktig sju uker.
Du er sikker på at det kommer der? Ingen andre alternativer? TeT også der da?
Vi kan aldri være mer enn ganske sikre. ESMO fremstår som den soleklart mest plausible kandidaten. TET vil nok holdes utenom / bli gjenstand for en egen investordag/treff/whatnot.
Biostatistics primer: what a clinician ought to know: hazard ratios - PubMed (nih.gov)
Ur artikeln:
“A HR provides an estimate of the ratio of the hazard rates between the experimental group and a control group over the entire study duration. The hazard rate is the rate of patients experiencing the event of interest over a short time interval within each of the treatment arms in the study. This concept can be illustrated by a hypothetical example: an RCT with two treatment arms and a primary end point of OS (Table 1). During the first week, the rate of patients dying is higher in the control arm (0.04) than in the experimental arm (0.03). In the second week, the rate of patients dying is double than that in the first week: 0.08 for patients in the control arm and 0.06 for patients in the experimental arm. The HR (experimental versus control) is calculated for each week by dividing the rate of patients dying in the experimental arm by the rate of patients dying in the control arm. Although the hazard rate changes over time, the HR is approximately constant (~0.75) for each week (Table 1). Hence, the HR reported for this RCT would be ~0.75 because a constant HR is calculated over the entire duration of the trial.”
Av denna anledning borde man kunna använda en “generell” hazard rate som är densamma som slutgiltiga hazard ratio, för att enkelt kunna uppskatta eventfördelning som ger en viss HR. Så exakt vad menar du att jag egentligen har gjort fel?
Eftersom du fortsatt vidhåller detta så ska jag nu visa dig att du har fel. Här kommer ett exempel från verkligheten från företaget Immunicum som presenterade OS-data.
Under 2020 kom Immunicum med uppdaterade data från deras MERECA-studie. Edison group kommenterade detta:
Immunicum — Updated Phase II MERECA data positive - Edison Group
" The current update includes the additional six months of follow up (cut-off date of December 2019)… The median OS has still not been reached and will be reassessed during the next check (June 2020)."
Se bilderna nedan:
Kolla på KM-plotten. Ingen median är satt. Som sagt blir datan efter minimum follow-up time projektioner, medan datan före detta är helt cementerad.
Kolla på swimmers plotten. 19/30 pat i kontrollgruppen, d.v.s. 63% har haft OS-event, men medianen är ännu inte satt. Anledningen är att endast 15/30 kortaste OS-intervallen är fastställda. I detta läge avgörs mOS av nästa avslutade intervall, som som mest kan bli ca. 30 månader (begränsat av nästa i nuläget redan avslutade intervall), och som minst ca. 23 månader (det närmsta icke avslutade intervallet).
För övrigt, gällande uppskattningarna för hur många events som kommer ha skett vid nästa data cut-off i NIPU inför ESMO, blir det ganska stor skillnad om man räknar med 20 månader eller 20,5 månader, och om man utgår från CM 743 eller IFCT-1501 MAPS2 (20 mo OS i CM 734 ~47%, 20,5 mo OS i IFCT-1501 MAPS2. ~41%). Hur lång cleaning time är vet vi inte. Att vara något konservativ och räkna med att mean follow-up time kommer vara max 20 månader, samt att en viss patient temporal drift effect föreligger, samt naturlig variation som får OS-kurvan att se ut som CM743 snarare än IFCT-1501 MAPS2 är inte alls orimligt för att kalibrera förväntningarna något. Och då är mitt ursprungliga inlägg alldeles utmärkt. Kanske att något event kan läggas till eftersom jag räknade på 50% OS-events vid 20 månader och inte 53%, så att ca. 53 events kan ha skett om HR ska ligga <0,736 (enligt CM 743 har ca. 53% haft OS-event efter 20 månader. 59x0,53=31. 31/59=0,5254. 22/59=0,3729. 0,3729/0,5254=HR 0,71). 53 av 69 är kanske en ganska hög cementeringsgrad, men rätt långt ifrån din optimistiska uppskattning om 61 events (34+27). Osäkerheten i hur många event som skett, och exakt vad “strong OS-data” och “clinically meaningful” egentligen innebär HR-mässigt, gör ju att spekulationerna får stor spridning.
Bare som en liten notis. plottet du viser har ikke signifikant forskjell, og har kun data fra 24mnd followup. Det ser veldig annerledes ut det som ble publisert i 2022 (halen døde ikke i suntinib armen, og progresjonen var ikke så god som forventet / “projisert” i eksperimentet)
kilde: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666168322000659
Förstår inte riktigt relevansen av denna kommentar. Är det en anspelning på NIPU-datan i höst, att HR-värdet kan komma att förändras mycket om datan då ej är tillräckligt cementerad?
Jeg har mest lyst til å la være å bruke enda mer tid til å svare deg, men problemet med å la dine innlegg stå ubesvart er at veldig mange av leserne her ikke forstår hva vi diskuterer en gang. Og da blir resultatet fort at dine bidrag blir oppfattet som “motargumenter” og “balansering”, og mange vil konkludere med at den mest korrekte vurderingen av mange saker ligger “et eller annet sted i mellom”. Det vil være feil. For det er stort sett feil det du skriver nok en gang.
HR er et enkelt forholdstall
Proportional hazard ratio assumption betyr at HR tenkes å være konstant over hele plottet og regnes ut som ett tall selv om det i virkeligheten varierer. Men selv om man forestiller seg at KM-plottet faktisk har en konstant HR (noe eksempelet ditt er nær ved å ha), så betyr det nettopp ikke at forholdet mellom antall eventer i to armer er konstant. Forholdet er konstant mellom gjenværende at-risk. Og antallet at-risk endrer seg i ulikt tempo pga. nettopp en HR som er mindre enn 1. Hvis tabellen i eksempelet ditt hadde gått litt lenger, så hadde du også sett det. Derfor blir alt det du skriver på slutten av ditt siste innlegg nå, også helt feil.
mOS kan ikke rapporteres før minimum follow up er lengre
Jeg tror kanskje fortsatt ikke du har forstått at KM-plot kompenserer for sensurering grunnet oppfølgingstid. I eksempelet ditt har imidlertid de aller fleste av pasientene ikke blitt fulgt opp lenge nok til å ha nådd det KM-plottet sier er mOS. Da er det veldig dårlig vitenskapelig praksis å rapportere mOS. Grensen for der det er vitenskapelig ok å rapportere mOS er når median oppfølginstid er lengre. I NIPU er median oppfølginstid i oktober altså 20,5mnd, og det er en god del lenger enn det som sannsynligvis er mOS i kontrollarmen på 15,9mnd. Man kan lett finne hundrevis av eksempler på at mPFS eller mOS er rapportert av selskaper, på postere og vitenskapelige artikler før minimum follow-up er lenger.
Vi blir stadig flere som begynner å tvile på at det er kunnskap og innsikt du søker. Hadde dét vært tilfelle, ville du ha inntatt en langt mer ydmyk og spørrende holdning.
Derimot velger du å polemisere videre på en ganske bedrevitende og til dels arrogant måte. Det vinner du ingen anerkjennelse og sympati med.
Et råd i beste mening: Les forumreglene (om igjen?)
Tror heldigvis ikke så mange leser og bruker tid på Lars sine innlegg lengre. Mye støy.
E-post fra Anne IR. med svar på spørsmål om Nipu, Initium, shortaktivitet, og fysiske kvartalspresentasjoner:
"Hei!
Tusen takk for gode ord og fyldig tilbakemelding! Det er veldig verdifullt og med på å gjøre oss bedre. Jeg har sittet mye på telefon denne uken med andre som har hatt noen av de samme spørsmålene, og her kommer svar til deg:
Det er ikke avklart om det blir presentasjon på ESMO, men det håper vi jo selvfølgelig alle. Åslaug har fått beskjed om at de som sender in «late-breaking abstract» (LBA) vil få svar i slutten av september. Vi vil nok sende en non-regulatory PR når/hvis vi får ESMO presentasjon bekreftet.
Dette er for tidlig å svare på når den beslutningen kan og vil tas. Vi gjør nå to ting i parallell: (a) Vi ser om det kommer flere eventer så vi kan følge opprinnelig plan, og (b) for å være forberedt i tilfelle det ikke kommer flere eventer, utforsker vi mulighetene for å få resultater fra studien på annet vis. Inkludert i disse vurderingene er akkurat det du spør om; når er i såfall best mulig tidspunkt å trykke på den knappen, og hva innebærer de ulike alternativene. Her er det et betydelig mulighetsrom som vi for tiden utforsker. INITIUM er jo ikke første studie i historien dette skjer med, og vi har gode diskusjoner med de internasjonale fagmiljøene. Så det korte svaret er at her er vi i «explore»-fasen og har ingen konklusjoner enda.
Vi observerer selvfølgelig shortingen fra Janus Henderson og effekten på aksjen, og shorting i biotech er temmelig vanlig internasjonalt og her i Norden. Så lenge det er fullt lovlig og ansett som en del av spillereglene på børs, har jeg begrenset tro på at disse vil gi fra seg en eneste krone de kan tjene. Det er ingenting selskapene kan gjøre med dette, annet enn å jobbe knallhardt for å levere bedre verdiutvikling enn forventet.
In-person kvartalspresentasjoner er hyggelig for selskaper med primært lokal investorbase, men det er lite formålstjenlig for selskaper hvor aksjonærbasen er distribuert også utenfor Oslo/Norge. Vi adresserer i økende grad også internasjonale investorer, og tilrettelegger selvfølgelig for likebehandling av alle.
Når det er sagt, er vi opptatt av å styrke relasjonene med hele spekteret av aksjonærer. Vi oppfordrer derfor alle investorer til å ta direkte kontakt, og vi snakker/skriver med/møter alltid aksjonærer som ønsker det, og vi inviterer til personlige gruppemøter som vi hadde i Trondheim.
Håper dette besvarte spørsmålene dine. Jeg skjønner godt at det som investor ikke er greit å basere seg på synsing fra anonyme kilder på internett. Jeg vil understreke at du kan alltid sende meg en email, eller SMS anytime så ringer jeg deg gjerne tilbake enten for korte spørsmål, eller vi kan ta en litt lenger samtale/call f.eks. å inkludere Jens og/eller Carlos.
Yes, det blir en spennende høst!
Riktig god helg til deg, så snakkes vi.
//Anne
Anne Worsøe
Head of Investor Relations"
Fin endelig bekreftelse på at antakelsen om LBA på ESMO stemte. Kun 3-4 uker til tittel (hvis godkjent) og aksept betyr at data er svært spennende:
Late-breaking abstracts may be submitted for high quality, new research findings from randomised phase II or phase III trials with implications for clinical practice or understanding of disease processes .
De må være svært sikre når de eksplisitt har flagget data på konferanse til høsten tydelig siden juni. ESMO foretar også en utsiling av LBA -kandidater i mai.
Utsiling som i at de ser for seg hvilke studier som kan komme til å bli gode LBA-kandidater før det finnes data på bordet?
Dette innlegget ble rapportert og er midlertidig skjult.
Det er oppklart. De har stilt seg bak/likt oppklaringene fra @polygon . Hva mer ønsker du, skriftlige vitnemål som gjentar det samme?
Riktig.
A preliminary abstract indicating the data expected to be available by the late-breaking abstract deadline must be submitted online by 10 May 2023 as an “intent to submit a late-breaking abstract”"
The ESMO Congress 2023 Scientific Committee will review the “intent to submit late-breaking abstracts” and will determine if they can be identified as potential late-breaking abstracts.
Dette innlegget ble rapportert og er midlertidig skjult.
