Ultimovacs (ULTI) småprat 2

[polygon]

@Excession

Jeg føler ikke at en LBA endrer caset med NIPU nevneverdig. Får vi OS data som er sensasjonelle så ja, da er casen endret. Men per i dag vet vi som tidligere kun “Independant central review: Primary End Point not met”. Og det er det jeg forholder meg til.

Her synes jeg du bommer. PE var fail. At lokal vurdering mente noe annet er bare et signal om usikkerhet rundt PFS. Og så har vi hørt fra selskapet og også funnet drøssevis av eksempler på at PFS er et dårlig mål. Ikke bare med IO generelt, men spesielt i akkurat denne indikasjonen. Det Helland skal presentere på ESMO er altså først og fremst OS - og det er derfor det står i tittelen. Og det er ikke slik at vi ikke allerede vet noe om OS! I den opprinnelige meldingen fra juni står det:

“The trial investigators also observed an improvement in overall survival in the UV1 arm over the control arm, although the data need to mature before a conclusion can be reached”

Når et biotek skriver dette, så betyr det at man observerte en meningsfull klinisk nytte, men at denne enda ikke er signifikant. Og i dette tilfellet betyr det signifikant etter et fase 2- design med en ensidig alpha på 0.1. Og en meningsfull klinisk nytte er minimum 20% reduksjon i risiko for event i eksperimentell arm og altså en HR som maksimum er 0.80. Dette bekreftet også CMO i Radiumen på tirsdag.

HR måtte ha vært ganske så mye lavere enn 0.80 for å allerede være signifikant i data som hadde cutoff en gang i mai eller kanskje også april. Om de fortsatt er veldig nærme 0.80 så er de fortsatt ikke signifikante (og man vil ikke kunne rapportere noe imponerende), men HR er aller mest sannsynlig nå signifikant dersom den ligger på lavt 0.70 tall - noe den altså kanskje allerede var i våres.

Og i alle fall jeg er overbevist om at det er nettopp her listen ligger for en LBA på ESMO: At HR for OS er signifikant etter fase 2 design. Og at Helland kan stå og si 21. oktober at dersom primærendepunktet hadde vært OS og ikke PFS i NIPU, så ville det vært oppnådd.

[Hod]

Er det ikke et moment å ta med at den andre studien der de brukte pet kanskje gir enda bedre støtte til å si at pfs var bedre i Uv1 armen?

[WernerVonHaussenberg]

Det blir vel fort en separat greie. Det er OS alle sikter mot, og som er det man ønsker forbedret. PFS er bare et surrogatendepunkt (for OS). Når PFS velges (og ble valgt) som PE så har det med bl.a med tidsaspektet å gjøre (at ikke studier skal ta unødvendig lang tid).

Når vi får OS-data så blir PFS fort like uvesentlig som Telex ble da internettet kom, eller Rolodex da mobiltelefonene dukka opp.

[Sjakk]

Det var en liten datamining oppgave jeg har tenkt på, hvor ofte, og i hvilke studier/resultater, har esmo tidligere presentert tilsvarende studier, fase 2 latebreaking og muntlig.

[Fartin]

Hvor ofte har noen fått presentere dårlige resultater som late breaking på ESMO slik den franske løksuppen hevder? Umulig å vite men syntes det er en syltynn påstand.

[Sjakk]

Det er ikke umulig, fult mulig å vite, men det er endel legwork. Og det har ingenting med hva den franske (forhenværende it konsulenten?) mener, jeg tenkte mer på å få et bilde av hva er presentert tidligere og hvor bra gikk det, sett i bakspeilet.

[Fartin]

Nei ikke umulig. Men da skal man gå igjennom noen år med presentasjoner. Høres søkt ut for min del. Hvorfor gi noen lba uten at det utgjør noen forskjell.

[polygon]

@Fartin

Hvor ofte har noen fått presentere dårlige resultater som late breaking på ESMO slik den franske løksuppen hevder?

Løkselger var det noen som kalte ham. I virkeligheten er han elektronikk-ingeniør som bare har nerdet veldig om dette feltet, slik flere her på forumet også har gjort.

Det har nok vært flere LBA fra feilede studier på ESMO tidligere, men de har sagt noe som har gitt “understanding of disease processes ” - altså diagnostisering, prognostisering, behandling, biologi, biomarkører etc. etc. Helland skal på sin side presentere de tydeligste og reneste effetdata som finnes, nemlig overlevelse. Og da er det garantert IKKE interessant om det ikke sier noe om en vesentlig forskjell mellom armene.

[Kris7Q]

Noe jeg har tenkt på, som jeg håper noen andre kan besvare, jf. børsmelding på Q2 pres angående NIPU:

Readout in Q2 2023 showed Progression-Free Survival (PFS) not met by central review but showed significant positive PFS outcome by local review at the study centers in all the five countries.
Furthermore, an encouraging trend in Overall Survival (OS)

Etter hva jeg har forstått, så har alle “reviewersa” hatt de samme bildene til å måle diamteren på den bittelille tumoren som befinner seg rundt brysthinnen.

Jeg antar at LR og CR har tilnærmet lik kompetanse på området (min lekmannstankegang forteller meg at LR egentlig burde ha mer spisskompetanse på dette spesifike området enn CR, om det stemmer eller ei aner jeg ikke (mye av det som får meg til å tenke slik: LR har potensielt bedre erfaring med målinger av denne spesifikke tumoren, sammenlignet med CR som jeg antar har “flere baller i luften”, om dette er realitet eller ei, aner jeg ikke. Setter pris på utdypelse rundt dette hvis noen er kapable til det))

Gitt at kompetansen er tilnærmet lik (og det kan selvsagt bli gjort ulike vurderinger på tross av lik kompetanse, men uansett…)

5/6 stk. som mener at studien egentlig treffer PE i PFS? Tolker jeg dette riktig?

Mener å ha lest her på forumet om studier som omtaler at LR ikke er biased i sin vurdering satt opp mot CR. Finnes det noe som taler mot dette?

For meg er det i så fall underkommunisert at 5/6 reviews (hvis man fjerner forbokstaven…) tolker det som, og jeg siterer: “but showed significant positive PFS outcome by local review at the study centers in all the five countries.”

Men samtidig så kan det være jeg ikke har forstått vesentlige forskjeller mellom CR og LR, jeg er enda ny og har ingen klinisk erfaring.
Setter pris på oppklaring/innspill

[polygon]

Dette ble diskutert en del om du blar tilbake i tråden til juni. Den setningen er upresis, men det er altså ikke tilfellet at 5 lokale vurderinger av samtlige bilder kom til den samme konklusjonen om at PE ble møtt. Den betyr at konklusjonen fra de 5 sitene til sammen ga PE met.

[Christian]

@pdx

Hvor skal kursen i morgen

Opp og så mye, det er tredje dagen.

[AdG]

Børsmeldingen i juni var klønete formulert. Men når det er sagt, mener jeg som jeg gjorde den gang, at nyhetene egentlig var veldig positive. Endelig får vi data, men klinikerne så alt da at dette gikk riktig vei!

[Fornybar]

@polygon

Løk selger var det noen som kalte ham. I virkeligheten er han elektronikk-ingeniør

Altså, han virker å ha en PhD på det der chip design-feltet, så elektronikk ingeniør er vel kanskje å underdrive litt for mye

[Roc]

Kjenner ikke ESMO speisfikt, men mange av de store medisinske kongressene har samme utforming. Det er riktig at det også presenteres negative studier i form av “Late Breakers” og disse publiseres også som regel i high impact tidsskrifter, dette er spesielt fase 3 studier hvor det har vært mye hype rundt, spesielt basert på lovende fase 2 signaler. Negative fase 2 kan også få oral, men mer vanlig å få poster.

I vårt eksempel: Helland og selskapet ville neppe kommunisert på den måten de til nå ha gjort hvis de ikke hadde en overlevelsessignal. Både den initielle pressemeldingen, påfølgende kommunikasjon og nå tittel på LBA tilsier at det er et overlevelsessignal av klinisk betydning.

Så det fyren sier er ikke teknisk feil, men også ikke helt relevant med hvordan Ulti bildet fremstås.

[Snoeffelen]

Diskutert og forklart mange ganger, men linker opp og forklarer likevel, fordi alt «makes perfect sense».

Regler for LBA på ESMO

ESMO-Congress-2023-Abstract-Regulations.pdf

På side 5 av 8 midt på siden står reglene for «late breaking abstracts» (LBA)

Det som blir godtatt må enten:

1. Være fase 2 eller fase 3 studier som vil ha betydning for klinisk praksis

eller;

2. Bringe til torgs ny forståelse av kreftsykdom

Tror vi være bortimot 100% sikker på at det er 1., siden det presentasjonen heter «nye overlevelse-data»

Videre står det på side 5 av 8 at kun studier som ikke hadde signifikante overlevelse-data (conclusive data) på innleverings-fristen den 10. mai 2023 kvalifiserer for LBA.

Rent logisk kan det bety 2 ting:

1. Kun data som ikke hadde signifikante overlevelse-data per 10. mai 2023, og heller ikke har det nå kvalifiserer

eller

2. Kun data som ikke hadde signifikante overlevelse-data per 10. mai 2023, men har det nå kvalifiserer

Tror vi kan være enig om at svaret for å kunne presentere LBA på ESMO må være 2.

Og oppsummert; Helland skal presentere signifikante overlevelse data fra NIPU-studiet som vil ha betydning for klinisk praksis.

[AndyO]

For oss som må ha det inn med t-skje. Det betyr at de ikke hadde data på OS i mai, ikke at de hadde data, men at disse ikke var statistisk signifikante?

[JKI]

For å ha det litt morro om morgenen la jeg inn kommentaren din i ChatGPT Pluss

Den gir følgende svar;

Din tolkning av teksten er generelt korrekt, men det kan fortsatt være noen nyanser å vurdere:

1. Fase 2 eller fase 3 studier : Ja, du har rett i at aksepterte late-breaking abstracts (LBA) må være fra fase 2 eller fase 3 studier som har betydning for klinisk praksis.
2. Ny forståelse av kreftsykdom : Du tolker det også riktig. LBA kan også inkludere studier som bringer frem ny forståelse av kreftsykdom.
3. Presentasjon av nye overlevelsesdata : Hvis presentasjonen heter “nye overlevelse-data,” er det sannsynlig at de er fokusert på klinisk praksis og pasientoverlevelse, noe som støtter tolkningen av at de passer inn under kriteriene for LBA.
4. Betingelser for LBA-kvalifisering : Her er det noen detaljer å merke seg:

• Kun data som ikke hadde signifikante overlevelsesdata (conclusive data) på innsendingsfristen den 10. mai 2023 kvalifiserer for LBA.
• Tolking 1: Data som ikke hadde signifikante overlevelsesdata på den opprinnelige fristen og heller ikke har det nå, er kvalifisert for LBA. Dette betyr at forskningen har utviklet seg siden innsendingsfristen.
• Tolking 2: Data som ikke hadde signifikante overlevelsesdata på den opprinnelige fristen, men har det nå, kvalifiserer for LBA. Dette innebærer at nye data som har blitt generert mellom fristene, kan presenteres som LBA.

Basert på din tolkning og informasjonen gitt, ser det ut til at Helland skal presentere signifikante overlevelsesdata fra NIPU-studien som vil ha betydning for klinisk praksis, og at disse dataene oppfyller kriteriene for å være en LBA på ESMO Congress 2023. Det er viktig å sørge for at de endelige abstraktene og dataene er i samsvar med de gitte retningslinjene for innsending av LBA.

[Snoeffelen]

Teskje eller spiseskje (Sorry AndyO) kunne ikke la være, men ja.

Ikke signifikante per 10. mai, men signifikante nå.
På overlevelse.

Det er derfor jeg skriver «makes perfect sense» , og da med kommunikasjon fra Ultimovacs og Helland per børsmeldinger.

Ikke bli forvirret nå når jeg starter forklaringen med PFS og ikke OS, vær tålmodig og «read until the end».

PFS var signifikant på local read, men ikke på central read, men Helland så positive signaler på overlevelse

Hvis man sammenligner det med tidligere immunoterapi-studier, som har blitt godkjent på overlevelse, har det svært ofte skjedd at det har ikke vært noe forskjell i PFS, men har endt opp i signifikant overlevelse.

Grunnen er at overlevelsen har flatet ut høyere; den såkalte «immunoterapi-kurven» (vs normale kjemoterapi som faller og faller, evt dårligere immunoterapi som flater ut lavere).

Legg merle til at NIPU har et bedre utgangspunkt enn mange av de nevnte studiene , fordi de hadde signifikant PFS på local read.

[Teiner]

Jeg ser for meg en mulig forklaring med at PET-scan som vurderingsverktøy for PFS blir knytter opp mot OS korrelasjon osv. Det er utfra det totale bildet tenkelig at det er flere ting enn OS for UV1 som Helland vurderer som interessant. Umulig å vite om det er UV1 eller PET eller begge deler som trigger LBA?

[Excession]

@polygon

Her synes jeg du bommer. PE var fail. At lokal vurdering mente noe annet er bare et signal om usikkerhet rundt PFS. Og så har vi hørt fra selskapet og også funnet drøssevis av eksempler på at PFS er et dårlig mål. Ikke bare med IO generelt, men spesielt i akkurat denne indikasjonen.

Jeg tror ikke jeg bommer, jeg trekker bare ikke en konklusjon enda. Som du sier “lokal vurderingen mente”, “hørt fra selskapet”, “drøssevis av eksempler” etc. Dette er ikke data det er andres tolkning av noe data, vi vet ikke engang hvilke. La oss se data, så kan det være at alle disse meningene/signalene/tankene/konklusjonene på andres meninger om noe viser seg å stemme. Kanskje er det også sannsynlighetsovervekt for at det stemmer. Men jeg vil ha mer hard-facts og ikke bare at “det må være slik fordi LBA EMSO”. Jeg ønsker “det må være slik fordi OS-data viser, her er data, her er graf, se selv”.