Ultimovacs (ULTI) småprat 2

[the1nonly]

Ut ifra positiviteten og signalene fra Ulti og Helland håper jeg på OS HR < 0.8. Det vil jeg være fornøyd med. Hvis HR for OS ender rundt 0.7 eller bedre blir jeg særdeles fornøyd. Da er det innertier og det vil markedet forstå. Hvis OS HR ender mellom 0.8 og 0.9 er jeg usikker. Da vinner short kortsiktig og det blir waiting game for mer modne data og Initium og de andre Ph 2 studiene for å verifisere et universalt rasjonale. Skulle det mot formodning bli en OS HR over 0.9 (noe jeg ikke tror skjer) så er hele LBA’en og ESMO en stor fiasko for min del.

Det er 90-ish pasienter med min. follow up time 12mo i september, så OS vil aller mest sannynlig modnes til enda bedre data over tid gitt det er en seperasjon mellom armene (som er egentlig det vi ønsker å se nå på ESMO). Så det er også et moment å ta med.

[Teiner]

Hva vil en HR på 0.7 f.eks. gi i form av QALYs per pasient?

[Laaarsas]

@the1nonly

Det er 90-ish pasienter med min. follow up time 12mo i september, så OS vil aller mest sannynlig modnes til enda bedre data over tid gitt det er en seperasjon mellom armene (som er egentlig det vi ønsker å se nå på ESMO). Så det er også et moment å ta med.

Igen detta påstående. Vad baserar du detta på? Varför är det inte minst lika sannolikt att datan kommer mogna till det sämre?

@the1nonly

Ut ifra positiviteten og signalene fra Ulti og Helland håper jeg på OS HR < 0.8. Det vil jeg være fornøyd med. Hvis HR for OS ender rundt 0.7 eller bedre blir jeg særdeles fornøyd. Da er det innertier og det vil markedet forstå. Hvis OS HR ender mellom 0.8 og 0.9 er jeg usikker. Da vinner short kortsiktig og det blir waiting game for mer modne data og Initium og de andre Ph 2 studiene for å verifisere et universalt rasjonale. Skulle det mot formodning bli en OS HR over 0.9 (noe jeg ikke tror skjer) så er hele LBA’en og ESMO en stor fiasko for min del.

Håller för övrigt med om detta i stort. Ett resultat som ger ensidigt P-värde <0,10 borde inte kunna vara något annat än positivt. Enligt @Boblegutten s inlägg #5643 borde detta motsvara en HR kring 0,7. Samma alfa som för primär endpoint, men istället för surrogatmått så gäller det guldstandard. Om man kan kommunicera detta som typ “statistisk signifikant överlevnadsvinst” borde det inte finnas något utrymme för tvivel.

Men hur kommer marknaden reagera på HR 0,7-0,8? Ingen statistiskt signifikant skillnad, men en bra trend. Personligen tycker jag det ser mycket intressant ut, givet att INITIUM är på övertid.

[h3nk1]

@Laaarsas

Igen detta påstående. Vad baserar du detta på? Varför är det inte minst lika sannolikt att datan kommer mogna till det sämre?

Om man ser areal mellom armer og retning på en hale i en r2p så kan man anta at retningen består alt annet likt vs. historiske kontroller.

[Snabbacash]

@the1nonly

mest sannynlig

= Most likely

Jeg tror det må være norskforståelsen din det er noe galt med.

More likely than not så har OS-trenden modnet til det bedre. Dersom man ikke mener dette i lys av

1. Local PFS asessment ga PE met
2. LBA ble gitt på grunnlag av mer modne OS data

…så er man rett og slett bare glad i å kverulere

[the1nonly]

“mogna”? Morsomt ord. Jeg er ekstremt dårlig på svensk skriftspråk, inrømmer det gjerne.

Tolker det som du spør hvorfor det ikke er like sannsynlig OS data over tid modnes til ingen endring av HR?

Siden HR er arealet mellom kurvene, og gitt at UV1 virker og det blir en seperasjon mellom kurvene, så vil avstanden mellom kurvene og dermed arealet kunne endres over tid. Vi ønsker å se en utflatning av kontrollarmen, som jeg mener er mer sannsynlig en ingen utflatning - gitt UV1 virker. Men som du sier, det er bare en påstand fra meg. Jeg er ingen ekspert på statistikk og kan dermed ikke kvantifisere sannsynligheten for det ene eller det andre utfallet.

[Laaarsas]

@h3nk1

Om man ser areal mellom armer og retning på en hale i en r2p så kan man anta at retningen består alt annet likt vs. historiske kontroller.

Vad är r2p? Vad betyder “består alt annet likt vs historiske kontroller”?

[Laaarsas]

Nej! Detta är inga valida argument för det påståendet. Ingen kan veta att HR var sämre i juni än september, bara att den i september var tillräckligt bra för LBA.

[h3nk1]

Om man har en randomisert studie som under oppfølging gir areal mellom kurvene til kontroll- og eksperimentell arm, så kan man, gitt at behandlingen er lik historiske kontroller og kjente KM-plot, anta at ikke plutselig arealet/retningen på kurvene plutselig skifter retning. Dette tror jeg du skjønner.

[Laaarsas]

Det handlar inte om “plöstligt”. Det beror på hur många samples du har efter att kurvorna börjat dela på sig. Sannolikt var de ganska få i juni. När fler samples kommer i detta område, kan datan ändras till det bättre eller det sämre, och ingen kan veta i förväg vilken riktning! Vi vet inte ens hur formen på KM-kurvan ser ut för UV1. Det är inte säkert att proportional hazards assumption gäller!

[h3nk1]

Vi vet at det var observert areal/trend på OS i juni i favør UV1. Vi vet at det ble innvilget LBA på mer modne data. Om du ikke vil ta sjansen på PI til tross for dette presenterer en feilet studie på ESMO, så bør du jo ikke være eksponert.

[Laaarsas]

Vad räknar du som misslyckad?

[h3nk1]

Jeg vil se HR helt tett på 0.8 eller bedre. Med positiv retning på KM-plottet for UV1-arm vs. kontroll.

[Laaarsas]

Då har vi samma förhoppningar. Ytterligare en viktig parameter är hur tidigt kurvorna separerar - ju tidigare desto starkare data.

[Laaarsas]

Två svåra frågor.

Om HR=0,8 vet jag faktiskt inte hur marknaden reagerar. Jag kan se att aktien både går upp, står still, eller går ner. Om man kan bekräfta HR 0,8 i en fas 3 tror jag det borde kunna räcka för ett godkännade i mesoteliom. Men ett HR på 0,8 i NIPU kommer ha ganska låg signifikans (högt P-värde).

Eftersom INITIUM är på övertid, och det finns indikatorer från fas I/II-studier på effekt i melanom, är det förstås mycket intressant. Frågan är dock vad som händer om PFS och OS hamnar på HR 0,8 här också. Då har ju studien per definition misslyckats. Om man dock kunnat bekräfta resultaten i fas 3-studie, hade det kanske kunnat ligga till grunden för godkännande inom melanom.

Det enda som på kort sikt kan få upp aktien nu torde vara ensidigt P-värde för OS i NIPU <0,10 och/eller samma för PFS i INITIUM.

[hybrid]

Hva regner du som mislykket? Har ikke helt greid å forstå det, tro det eller ei.

[Laaarsas]

Kanske HR >0,8? Fast alltså den lär inte vara “misslyckad” eftersom man fått LBA. Kanske man fick det på bara HR 0,85, och det får väl räknas som ganska svaga resultat. Men man har ju ändå kvalificerat in så det kan inte vara hur dåligt som helst.

[hybrid]

Så - spekulativt i beste fall? Jeg skjønner ikke helt metoden med å prøve å skyte ned den objektive informasjonen som blir delt her, og sannsynligvis på pm.

LA sier positiv trend, mye informasjon rundt BIRC avlesninger og kvalitet, selskapet er positive, PI er positiv, ESMO er positiv - det ble LBA.

LA uttalte endpoint met, dvs HR <=0,73 på PFS.

Det er det vi “vet”.

Hvilke holdepunkter har vi for positive/negative ting vi IKKE vet? Referansestudier tilsier at ipi+nivo+uv1 er på rett spor, negativt aspekt er gjerne rekruttering i pembro+uv1 vs pembro hvor det litt forenklet var forskjell i antall grad 3/4( stemmer ikke det @Inkognito666 @fornybar?), men samtidig immunrespons i PD-L1 negative pasienter(var det ikke noe om det også?). Ikke direkte relatert til NIPU, men likevel en form for holdepunkt.

Det som har blitt diskutert i flere mnder er arbeidet til noen særdeles oppegående TI-brukere, som er presentert nøye og detaljert. Den informative henstillingen til grunnlaget for presenterte plot er også synlig, det har aldri vært tvil om hva som ligger til grunn for nettopp de kurvene.

Litt enklere;

Med alt som er delt og diskutert - hva er det du konkret ønsker/prøver å oppnå? spørsmålet stilles i beste mening.

Kan du - konkret og kort - forklare de negative aspektene. Stikkord fungerer for meg.

[Roc]

Jeg synes diskusjonen er overveiende teoretisk.

At mange tenker at forskjell i overlevelse på HR 0.8 (med signifikant p-verdi) er godt nok for godkjennelse er så klart en tommelfingerregel. Dette gjelder ikke bare kreft, men de fleste indikasjoner/sykdommer så lenge det er et umøtt medisinsk behov av betydning. Vil neste mene at dette gjelder mer større indikasjoner der hvor man har mange flere pasienter (diabetes, hypertensjon) enn ved sjeldne kreftformer. Har selv sagt dette konsekvent siden jeg begynte å skrive her.

Derimot, hvor du har et legemiddel som feks gir HR 0.85 på OS, men en større andel av pasientene får betydelig bedre livskvalitet i perioden fra de får medikamentet til de dør, opplever mindre bivirkninger og bruker mindre helsevesen, så er dette også grunn nok til å få en godkjennelse. Kanskje man ikke med et slikt medikament kan kreve like høy pris som ved HR 0.73 feks, men det vil være plenty for å tjene masse penger.

Forsøker å si at:

1. Får vi signifikant HR på 0.8 i INI så er dette veldig bra. Får vi det på NIPU og p verdi ikke er signifikant, men andre parametre også trender mot en forskjell så kan man kjøre en større studie som vil gi svaret med større grad av sikkerhet.

2. PFS og OS er ikke alt som betyr noe. Byrden av sykdommen målt hos pasienten (symptomene, livskvalitet, tox - alt dette henger sammen), noe som også speiler byrden sykdommen skaper hos pasientens nærmeste og sykehusvesenet og number needed to treat på en slik effekt har også en betydelig innvirkning på om legemidler skal godkjennes.

Bare tenk på deg selv. Hvis du har 15% relativ risiko reduksjon på å dø, men 30% relativ risk reduksjon på å ha mindre plager siste 2 årene med kreft så vil du selvfølgelig ha ønsket å ta legemiddelet.

[abacus]

Mange takk for et viktig og verdifullt innlegg, @Roc

Mange av oss som ikke har faglig bakgrunn, verken teoretisk og langt mindre klinisk, har nok lett for å utvikle forestillinger om at “godt nok” / “ikke godt nok” bare bestemmes av to desimaler. Nesten som en absolutt kvalifiseringsgrense for uttak til VM i friidrett.

Men ser man på studieoppsettet for kliniske studier, så ser man at det etter definert primærendepunkt følger en rekke andre endepunkter. Bl.a. finner man (så langt jeg har fått med meg) som oftest også bivirkninger (tolerability / toxicity) og livsstandard (QoL).

Så takk igjen for en særdeles viktig påminning til alle oss som har lett for å havne i det éndimensjonale.