Ultimovacs (ULTI) småprat 2

[WernerVonHaussenberg]

Spørs hvor de som er kategorisert som “unknown” havner. Teller du de med i ikke-epiteloid gruppa, så er vi på 22,8%

Og så blir det hele ytterligere komplisert av at ikke-epiteloid gruppa vel responderer dårligere på chemo enn epiteloid. Så ved å behandle først med chemo, så gir man i praksis epiteloid-gruppa (som altså har mest utbytte av chemo) en head start i NIPU. For å si det sånn: Hvilke mOS hadde den ikke-epiteloide chemo-armen i Checkmate 743? 8,8 mnd… (nivo+ipi-armen for ikke-epiteloide hadde mOS 18,1 mnd btw)

Og så er 118 pasienter så lite at vi begynner å nærmest snakke om enkeltindivider her. Inkluderer vi “unknowns” så har vi 27 stk ikke-epiteloide i studien.

Er bare en ting å gjøre: Ringe en BP-venn med litt midler og få arrangert en fase III i 1L.

Som L’Oreal ville sagt det: " Because UV1 deserves it".

[SoriaMoria]

På 2:35 sier Healthtalk at “konfidensintervallet var jo 80 %, så det er 20 % sannsynlighet for at det er feil”. Og Helland svarer “ja, sånn er det.” Merk at som tidligere nevnt, så er det altså 10 % på hver side av konfidensintervallet. Altså bare 10 % sannsynlighet for at resultatene er dårligere. Dette er så opplagt for Helland at hun bare bekrefter at påstanden stemmer. Men man kan jo lure på om Healthtalkjournalisten faktisk forstår det…

[hybrid]

Pasientene har ikke fått immunterapi i forkant av denne behandlingen, chemo fucker opp immunforsvaret og hva BICR har kommet frem til er at ORR er dobbelt så høy i UV1 armen. Noe gir CPI virkning igjen, lurer på hva det kan være.

Resultat fra denne kombinasjonen i 1L tror jeg det er god grunn til å ha høye forventninger til.

[HO5]

Hvis vi ser på local sitt pfs-plott synes jeg det ser veldig bra ut, og uten å ha sett på detaljene virker det som den korrelerer med os-plottet.

Pfs er nok ikke helt ubrukelig som enddpoint, men gitt denne indikasjonens dødelighet kunne de med fordel droppet pfs, da det ikke er snakk om lang tid for å få os.

Er det ca 80 døde, og 40 som lever pr cutoff?
Jeg teller ca 35 døde + 23 sensurerte (= 58-59) i UV1-armen i OS plotttet pr cutoff.

[WernerVonHaussenberg]

Noenogførti levende og/eller sensurerte pr. cutoff støttes.

[HO5]

Teller trappetrinn (ca 35) og kryss (ca 23) gir 59

[Inkognito666]

@Fornybar

Dette er definitivt resultater som kan gi spons av legemiddel til en fase 3 i første linje

Vi kunne nok alle drømt om enda større forskjell mellom armene, men man kan ikke ha for urealistiske forventninger til UV1 heller. Det er nok liten tvil om at BMS kan ha interesse av å kjøre en større fase 3 med UV1 i 1. linje, slik du skriver.

Foreløpig har BMS en dominerende posisjon innen immunterapibehandlinger for mesotheliom, men som vi tidligere har sett så nekter Merck å gi seg uten kamp. BMS klarte med NIVO+IPI i CM-743 å vise en redusert risiko for å dø med 26%, mens Merck med pembro i kombinasjon med chemo klarte å vise til en redusert risiko på 21%, noe som trolig er godt nok til at de også får markedsføringstillatelse i denne indikasjonen.

Kopierer inn dataene til Merck fra IND.227/KEYNOTE-483-studien:

Som tidligere postet så er det stor forskjell på effekt mellom epiteloid og ikke-epiteloid når man bruker chemo, men ser vi på totalen så klarte selv ikke BMS og Merck å vise til mer enn henholdsvis 26% og 21% redusert risiko for å dø. UV1 gir ytterligere 27% redusert risiko for å dø med NIVO+IPI - noe som vil styrke BMS sin posisjon i denne indikasjonen, dersom man får gode nok bevis for at vaksinen fungerer like godt som i NIPU-studien.

Kort oppsummert: Det er høy sannsynlighet for at big pharma og regulatoriske myndigheter vil ha stor interesse av at UV1 testes ut i større studier.

[WernerVonHaussenberg]

Sry, gikk litt fort med svaringa. Tenkte totalt.

[the1nonly]

Har vært en del diskusjoner rundt KM plottene som vi nå har fått etter presentasjonen fra Helland.

Som flere allerede har påpekt så er minste oppfølgingstid rundt 7 mnd. (data cutoff August), og det er ganske mange sensurerte. Disse kan enten være i live i August eller de har trukket seg fra studien. Vi vet ikke hvem som er hva, men vi vet de som er sensurert og i live vil kunne få en event ved senere oppfølging (studien følges opp inntil 5 år).

Tenkte å prøve illustrere hva det vil si at data kan modnes over tid med et visuelt eksempel.

Så her er to plot. Først det rekonstruerte orginal plottet som presentert av Helland, også et modifisert plot hvor enkelte sensurerte i kontroll armen har fått en imaginær event litt senere. (altså et tenkt tilfelle frem i tid).

Dette er kun for å illustrere at data vil kunne modnes til å påvirke kurvene og dermed også HR og p-verdi. I dette tenkte tilfellet er det positivt for studien, men kan i teorien også endre seg motsatt!

Noen bemerkninger:

1. Rekonstruert plot er manuelt rekonstruert. Det er dermed ikke 110% identisk med orginal plottet, men så likt jeg klarte å få det. Jeg fikk HR 0.8 og ikke 0.73 som i orginal plottet. Det er uansett ikke viktig at det er helt identisk for å illustrere modning av data.
   Edit: Forskjellen er fordi HR 0.8 er med 95% CI og HR 0.73 er med 80%CI.
   Edit2: Linjen over er dessverre ikke riktig. Forskjellen er forklart på Fundamental tråden. Beklager rotet.

2. For modifisert plot har jeg kun endret på kontrollarm, og det er ikke så mange som er endret (8 stk. sensurerte pasienter). Dette er IKKE et forventet eller sannsynlig plot, men et eksempel på hvordan sensurerte - som er i live og som får event ved senere oppfølgning - endrer plottet, og det er mulig krysningen av kurvene i midten kan endres.

3. Jeg er ikke noen ekspert her, så kom gjerne med kommentarer/innspill.

Rekonstruert plot.

Modifisert plot for kontroll arm. Her er det altså 8 (nesten tilfeldige) sensurerte pasienter i kontroll arm som har fått event litt frem i tid.

[Fartin]

Norsk biotech gjør gjennombrudd i verdens første universale kreft vaksine så har vi ett norsk biotech nettsted som føler at de har som jobb å være den mest kritiske røsten. Merker at han der irriterer meg kraftig. Hva med ett gratulerer. Dere møtte endepunktet for verdens første universale kreftvaksine? Ikke ett positiv ord. For en pose med drit.

[Pervorisk]

På tide å logge av herfra for meg også.
Kan NULL om dette, og blir sliten i huet😂

[Snoeffelen]

@Inkognito666

Vi kunne nok alle drømt om enda større forskjell mellom armene, men man kan ikke ha for urealistiske forventninger til UV1 heller.

Jeg tenker egentlig at UV1 har prestert lang bedre i Mesotheliom enn det man kunne håpe på i en slik vanskelig indikasjon, og at det som “forstyrrer” og gir et litt uheldig førsteinntrykk er at kurven krysser hverandre, men reverserer et kort lite øyeblikk. Men ser man på KEYNOTE-483, med chemo + Pembrolizumab i Mesotheliom (først gang rapportert i mars 2023) ser man at også der er kurvene farlig nær på å krysse hverandre, et par ganger.

Men siden de bare toucher, og ikke krysser så vidt, og går tilbake, som i NIPU, så er det veldig lett å huske at det er den total positive forskjellen, og HR-verdien, som gir den kliniske effekten, og nytten man kan betale ekstra for for, og .

For å illustrere; hadde 10% av pasienten i NIPU død etter 3 måneder, og resten levd i 21 mnd, og så døde resten av NIPU-pasientene på likt, så hadde den kliniske nytte for pasientene vært regnet som mye bedre sammenlignet med; et tenkt tilfelle der kontroll-armen hvor 100% av pasientene levde i 6 måneder, men deretter falt de fra jevnt og trutt frem 24 måneder, og siste kontroll-arm pasient døde. Tross at det både skjer uheldig krysninger av KM-kurvene, og at kontroll-armen har flere langtids.overlevere.

Enkelt og greit fordi det ligger flere ekstra levemåneder under A, enn det B og C trekker fra.

På mange måter er oppsummerer figuren litt av første-inntrykket i av Kaplan Meier OS kurven.
Blikket blir dratt mot krysningspunktet , og man glemmer totalt av at A er mye større enn B og C, og i tillegg ser man ikke at arealet av B er litt uflaks i trekningen av pasienter. Med ingen påvist toksisitet så er det lett å glemme at det arealet betyr at UV-armen har rekruttert en større andel av pasienter som er “dead on arrival”.

I et større fase 3 studie, så blir sannsynligheten for en skjev-fordeling av “dead on arrival pasienter” mindre, samt at kurvene "smoothes mer ut slik at krysninger av kurver blir mindre sannsynlig selv om tilfeldigheter alltiv vil gjøre at KM-kurven alltid avviker litt fra teorien om chemo-kurve eller immunoterapi-kurve.

[Excession]

@Snoeffelen

uheldig førsteinntrykk er at kurven krysser hverandre

Er det ikke slik at når vi får mer modne data så kan “krysset” moderere seg litt fordi vi ikke har modne nok data så langt ute på grafen? Eller tenker jeg helt feil nå?

[Snoeffelen]

Det tror jeg også, men kanskje la noen ekspertene på statistikk forklare det, så jeg ikke snubler noe sted. Hvordan kan data bli seende ut når dette modnet skikkelig? the1only tar opp problemstillingen, men sikkert noen som kan gi et enda mer presist svar.

[Laaarsas]

Ett sådant utfall som du illustrerat är väl det vi alla hoppas på. Tyvärr kan det ju slå åt andra hållet också som sagt.

@the1nonly

Jeg fikk HR 0.8 og ikke 0.73 som i orginal plottet.

Anledningen till detta är väl att plotten de visar motsvarar univariatanalysen med HR 0,81?

[vegar_beider]

Slitsomt å lese tråden nå.
Er så mange som skal dra opp KM grafene og overbevise seg selv og andre om hva vi egentlig skal se der. Det som er viktig er hva beslutningstakerene ser der, og det er Ultimvacs sin jobb å berolige oss med at det har de full kontroll på. Det må de klare i morgen ellers blir det en lang bortover tur igjen fylt med usikkerhet og potensielle besøk nedover.

Savner forresten en som kan dra oss gjennom KM plottet som om det var flere som løpte litt i skogen med ulike joggesko på

Og note to self; la det aldri bli sett på som positivt at man får mini-oral på en konferanse igjen. Viste seg jo å bli rene slaktebenken på X av de som burde ha mer innsikt i dette enn oss.

Håper det blir en roligere stemning etter webcasten i morgen. Synd den er så sent på dagen.

[anon50125742]

@vegar_beider

Og note to self; la det aldri bli sett på som positivt at man får mini-oral på en konferanse igjen. Viste seg jo å bli rene slaktebenken på X av de som burde ha mer innsikt i dette enn oss.

Slaktebenk, faktisk.

Er det han ene som tvitret at det ikke var signifikant forskjell (på PFS iflg BICR) og han Nordea-fyren som viste bilde av discussant Aert? Har du flere eksempler?

[the1nonly]

@the1nonly

Jeg fikk HR 0.8 og ikke 0.73 som i orginal plottet.

@Laaarsas

Anledningen till detta är väl att plotten de visar motsvarar univariatanalysen med HR 0,81?

Ja du har rett. Ser det opereres med to forskjellige OS HR verdier men kun et plot. Får nok mer informasjon i morgen.

[vegar_beider]

Ikke flere eksempler enn det vi har sett i tråden her nei men med 0 - null - zero - ingen - nada upartiske som har gått ut med ros og hyllest på X for det de opplevde i den salen så falt ordvalget på slaktebenk ja. Ikke så seriøst ment selvfølgelig det skjønner jo alle, men hørtes bedre ut enn “2-0 til de negative”

[Kosdeg]

Har du sett etter noen positive? Tror søket på x foregikk i ca 30 min under presentasjonen og diskusjonen. Bruker ikke X men det kunne være interessant å høre om det lå noen andre x’er? der ute

Virker forøvrig som du har mer tiltro til småprat enn Helland med tanke på dine konklusjoner på informasjonen som de har servert