Ultimovacs (ULTI) småprat 2

[polygon]

Fin Radium med Carlos og Anne i går synes jeg. Fint at de gikk litt igjennom statistikken og fikk ut klart og tydelig at primærendepunktet oppnås ved en HR=0.73. Carlos brukte en metafor om “concentric circles” som dersom de utvides jevnt fra de to hypotensene på henholdsvis HR=1.00 og HR=0.60, så møtes de på HR=0.73.

Men jeg bet meg merke i noe annet som omsider ble tidfestet: Etter resultatene (mest sannsynlig) får vi vite mer om UV2: “In addition, what we are doing in parallel [to TENDU] is a lot of preclinical activities and CMC. So we expect that in the second half of this year we will be able to reveal a little bit more - be more visible in terms of what we have with the TET, not TENDU, but the platform in general”

For de som er nye i tråden trengs kanskje en liten repetisjon på hva UV2 er: Alle vaksiner bruker en adjuvans for å trigge en respons fra immunsystemet. UV1 bruker i dag en standard adjuvans som heter GM-CSF. Denne har såpass stor risiko for såpass kjipe bivirkninger at det ikke er aktuelt å bruke den til å vaksinere friske personer. Dersom pågående studier viser at peptidene i UV1 hjelper til med å kurere kreft, så er det absolutt all grunn til å tro at de også fungerer (og så gar fungerer enda bedre) til å forhindre kreft i personer som har høy risiko for fremvekst eller tilbakefall av kreft. Men for dette trenger man altså en ny adjuvans. Det er derfor Ultimovacs kjøpte TET tilbake rett før IPO. Med på kjøpet fikk de TENDU-peptidene som Sara Mangsbo hadde utviklet for å bruke sammen med TET-adjuvansen. Det at disse var nærme klare til å kunne brukes i klinikk er grunnen til at man kjører TENDU-studien nå med disse peptidene. Men det primære er altså ikke å se om disse peptidene er safe og kan ha effekt i akkurat prostatakreft - det er for å finne ut om TET-adjuvansen er safe og gir en immunrespons som indikerer at den vil fungere sammen med UV1-peptidene. Etter børsnoteringen har man bevisst ikke snakket om UV2, men dette har vært planen hele veien, og man har underveis i det stille jobbet med denne for å få den klar for klinikk (noe nåværende CEO nå for første gang indirekte bekrefter). Om UV1 nå viser gode resultater, så vil altså selskapet ganske umiddelbart dele denne “next-level”-planen. Da vil i hvert fall analytikerne sine tvangsmessige indikasjonsbaserte rNPV-analyser gå BOINK!

[Otard]

Det er bare fantastisk at vi har deg her til å oversette og forklare så mye som du gjør @polygon
Det at vi har vår egen adjuvans som, så langt vi vet, har tolerable bivirkninger gjør mangelen på interesse for aksjen helt ufattelig. Men som antydet har de vært tilbakeholdne med info på område.
Det ender nok med BOINK ja!

[Sjakk]

Takk for den oppsummeringen! i mitt surrete univers hadde jeg koblet tendu peptider og TET leveringsplatform litt for tett ( ) Jeg hadde ikke noen klar tanke om at tendu i seg selv ikke hadde noe med “UV2” å gjøre.

[Krakra]

Bare en et forsøk på å oppsummere min lekmannsforståelse av det man venter på akkurat nå, så kan ekspertene korrigere meg.

• Studien vil foregå helt til man når 70 “eventer”. Disse eventene er enten at deltakere i studien dør, eller at de får påvisst progresjon i kreften. Siden dette er udiskutabelt negative hendelser er det generelt sett mer positivt jo lengre tid det der.
• Hvis det tar lengre tid enn forventet å nå dette tallet er det i hovedsak to mulige forklaringer:

1. UV1 har en klar effekt og reduserer dødeligheten og kreftprogresjonen i sin gruppe.
2. Populasjonen i studien er friskere enn antatt og har derfor lavere dødelighet enn antatt.

• På dette forumet fester man i størst grad litt til den første forklaringen. At den ekstra tiden det tar før resultatene er klare skyldes at UV1 har en klar effekt. Ultimovacs er mer tilbakeholdne på å spekulere på bakgrunn at tidsbruken, utover at det på generell basis er positivt at det tar lengre tid før negative hendelser oppstår.

• Når man har nådd de 70 hendelsene så vil man se på fordelingen av hendelser mellom de to armene: Den ene halvparten som har fått UV1, og den andre som har fått vanlig behandling. Dette omregnes til en ratio for dødelighet i UV1-gruppen per dødelighet i kontrollgruppen. (Altså er tallet 0,6 så betyr det at for hver dødsfall i kontrollgruppen så forventes det 0,6% dødsfall i UV1-gruppen)

• Skillet mellom suksess og fiasko går på 0,73, mens skillet mellom suksess og “megasuksess” går på 0,6

• Det holder med positive resultater i én studie, men jo flere, jo bedre.

[Cheerup]

Vil UV2 sees på som et eget legemiddel forskjellig fra UV1 basert på endring av adjuvansen. Sånn mtp hvis UV1 lisensieres ut. Kan de da bruke samme peptider som de har brukt i UV1, men da heller bruke TET?

[anon50125742]

Tror dette avsnittet fra årsrapporten 2019 gir deg svaret:

Appendix-2-Annual-Report-2019.pdf

De snakket som du ser ganske åpent om UV2 frem til midten av 2020, men har vært tilbakeholdne med informasjon etter det. Her fra “CEO’s Corner” fra februar 2020, skrevet av daværende CEO Øyvind Kongstun Arnesen:

CEOs-Corners-1.pdf

Og her er (foreløpig) siste selskapspresentasjon hvor de brukte UV2 som begrep, fra juni 2020:

Ultimovacs-company-presentation-June-2020.pdf

[Cheerup]

Men antar det vil være en del av forhandlingene med BP evt om UV1 angående anvendelse av samme peptider i feks UV2. TET platformen alene som adjuvans står de jo helt fritt til å også lisensiere ut.

[Fartin]

'På dette forumet fester man i størst grad litt til den første forklaringen. At den ekstra tiden det tar før resultatene er klare skyldes at UV1 har en klar effekt. Ultimovacs er mer tilbakeholdne på å spekulere på bakgrunn at tidsbruken, utover at det på generell basis er positivt at det tar lengre tid før negative hendelser oppstår"

Ja dette er altså grunnen for at de ikke tør å snakke så åpent slik som nedladner gjorde og gav oss en dato for når gode nyheter kan forventes. De er tilbakeholden.

Ellers var det mye interessant. Men til dere som har hørt: for meg høres det ikke ut som de har fått beskjed om at 70 eventer har inntreden overhode. På spørsmål om det kan trekke ut i 2h sier Carlos nor slik: this is just the best guiding we can give right now.

Det høres unektelig rett og slett grensesprengende ut. Eneste som kan ødelegge dette er en veldig heldig kontrollarm.

Fytti så spennende det er. Jeg har ingen tro på noe melding de neste 4-6 ukene på bakgrunn av den podcasten.

[AndyO]

Jeg synes ikke forklaringen med at vi ikke vet hva progresjonen i kontrollgruppen er, og at vi derfor ikke kan si noe om hvorvidt det er gunstig for den alternative hypotesen at det tar lengst mulig tid til avlesning, ikke holder vann. Det er bare å sette opp en tabell med de mulige variantene, så ser man det ganske enkelt. At det tar lengst mulig tid kan aldri bli dårligere enn nøytralt for Ultimovacs.

[anon50125742]

Det er i mine øyne helt riktig forstått, og dersom vi får positive data fra TENDU-studiene (i form av god safety og immunrespons på TET-adjuvansen), så er den i utgangspunktet klar til utlisensiering i mange ulike settinger. Og denne teknologien kunne vært et biotekselskap i seg selv.

Når det gjelder forhandlinger med BP (på gode data fra INITIUM/NIPU), så er det nok mange ulike scenarioer som kan inntreffe. Men dersom Ultimovacs (i tillegg til positive UV1-resultater) kan vise til at de har signaler på at UV2 vil overgå UV1 i anvendelsesområder og i effekt, så tipper jeg at BP vil bli mer fristet til å kjøpe hele selskapet, fremfor å bare lisensiere inn UV1.

EDIT: @AndyO Det er nok bare deres måte å ikke selge skinnet før bjørnen er skutt. Forøvrig enig med deg, men innser at det ikke er så mye å gjøre med det. De har jo rett i at vi ikke kan vite før vi har dataene, men det er det jo heller ingen her som påstår.

[Syklisten]

Jeg deler din “oppfatning” av dette. Selvfølgelig er han svært profesjonell og skal ikke selge noen bjørn før denne er skutt. Min magefølelse sier at gjestene i podcasten var trygge og komfortable med situasjonen. Så jeg har lastet enda litt til i løpet av dagen idag.

[polygon]

@Krakra

• (Altså er tallet 0,6 så betyr det at for hver dødsfall i kontrollgruppen så forventes det 0,6% dødsfall i UV1-gruppen)

Jeg tipper at du ikke mente å skrive det prosenttegnet der, men mente at for hver PFS event i kontrollgruppen, så vil det være 0,6 PFS event i UV1-gruppen. Men det stemmer faktisk heller ikke. Hazard ratio er ikke et rent forholdstall mellom gruppene som helhet. Det HR betyr er forskjellen i sannsynlighet for at en enkelt pasient som ennå ikke har hatt en event, ender opp med å få det i det neste tidsintervallet.

Eventfordelingen mellom de to armene som mest sannsynlig gir HR=0.60 er 29/41, og det enkle forholdstallet her er ikke lavere enn 0,707. Regnestykket for HR er ganske så komplisert og avhengig av når eventene inntreffer. Men enkelt sagt, så er tilfellet at jo større arealet er mellom de to kurvene, jo mindre blir HR.

Hvis man vil bli overbevist om at dette er komplisert, så kan man lese her:

Proportional hazards model | The Cox model

Hvis man vil lese en litt mer vennligsinnet forklaring, så finnes den her:

Hazard Ratio in Clinical Trials

[Truls2]

Som enkelte har nevnt så var det tydelig at Carlos i gårsdagens podkast ikke ønsket å skru forventningene for høyt (ikke selge skinnet før bjørnen er skutt).

Men jeg reagerte på at han sa at om man fikk gode resultater og nådde primærendepunktet i èn av de 5 pågående fase2 studiene så var det nok til å validere teknologien med UV1. Og han hørtes rimelig fornøyd med at om at dette skulle skje.
Men det må vel også i tilfelle bety at man kanskje må skrinlegge UV1 som en universell vaksine, noe jeg tror markedet vil reagere negativt på.

Ellers tror jeg Carlos og Einarsson tar noe feil når man mener at sene data ikke har noen betydning for resultatutfallet. Jeg kan ikke skjønne annet enn at man med rimelig sikkerhet kan anta at kontrollgruppen ikke oppfører seg helt ulikt 3 tidligere studier.

[Hod]

sammenligning med historiske kontrollarmer er skummelt i den grad det er kontinuerlige forbedringer i standardbehandling. Opp/nedtrapping, tilleggsbehandlinger mm.

Jeg går selv på en medisin som i tidlige studier hadde store frafall(opp mot50%) pga for aggressiv medisinering, gradvis økning over 1-2år gjør at nesten alle tåler bivirkningene. Uten sammenligning forøvrig.

[Truls2]

Er klar over dette, og er så absolutt et poeng! Det er i flere sammenhenger blitt uttalt at SOC gjerne har en bedre virkning etter hvert som at man får mer kunnskap og kan forbedre behandlingen.
Men dog, så tror jeg nok i denne sammenhengen i Initium er det slik at desto lengere dataene drøyer desto bedre.

[h3nk1]

Man har firesifret+ N i flere historiske studier/kontroller i samme indikasjon inntil i fjor, hvor spriket er begrenset i kontrollgruppene. Og en pandemi på toppen. Uavhengig av hvilken sammenligning man legger til grunn, så kan man tro og være begrunnet optimist med så godt belegg det er mulig å ha i dette gamet.

[Stupet]

Å sammenligne med historisk data er nok ikke optimalt, men det må være forskjell på hvor historisk dataen da er. CM-511 er vel en nyere studie enn CM-067 og publisert for bare noen år siden så sånn sett er det noe som indikerer at behandlingen ikke er blitt vesentlig forbedret siden CM-067 ble utført. Dette har vel vært tatt opp her tidligere. Så drøying av resultatet må etter all sannsynlighet være til fordel for UV1.

[Timm]

Bjørkheim kommenterte noe rundt dette på Q3-22 i november. Han sier både at behandling med SOC (ipo+nivo) kan ha utviklet seg siden CM-067, og at CM-511 hadde en annen dose-fordeling :

So the reason – when you want to plan to start a randomized trial, you need to have some kind of idea how the drugs will work in patients. And at the time we started to plan for the INITIUM trial, the CheckMate-067 trial was the relevant trial and still is for the combination of ipi/nivo treatment. So this trial wasn’t necessary to plan for the statistics in the INITIUM trial. Other than that, when the INITIUM trial has started, of course, treatment with ipi and nivo may have developed over the last years. So when doctors get more experience with drugs, they become more aware of side effects that can occur other treatment of patients can improve, et cetera. So we are not dependent on the results from the CheckMate-067 trial, where the median PFS is 11.5 months.

We have, as we have discussed earlier, this so-called hazard ratio endpoint. So it’s not important if the control arm is identical to what was seen in the CheckMate 67, it’s the ratio between those 2 curves in the couple of that will be the endpoint in the INITIUM trial. When it comes to other trial, I guess the CheckMates 511 trial is very interesting where they have flipped the dose with a lower dose of ipi and a high dose of nivolumab. This is not an indication, and we do not have any knowledge that this will be approved indication for the combination of ipi/nivo. But nevertheless, it’s interesting results because the safety is lower when you have a lower dose of ipilimumab in that study.

[prump]

Så det er naturlig at kontrollgruppen lever lengre pga. erfaring med drug? eller er jeg på jordet?

[Timm]

Jo, men husk at dette isåfall vil komme begge armer til gode, og ikke ha noe å si for HR, kun at begge armer isåfall kan ta noe lenger tid.