Og hvordan sammenlignes dette mot Initium? Er svulstene der målbare, vil PFS være objektiv?
Professor i Uddevalla? Kan Lars få svare selv? Studerer i Uppsala kanskje?
Det er noe helt annet. Svulstene lar seg måle fint (de sitter jo i huden). Og vi har allerede bevis for at PFS er en grei proxy for gullstandarden OS (CM067 og flere andre studier). I INITIUM er å bruke PFS som endepunkt analogt med å velge å spise suppe med skje: Riktig redskap for jobben som skal gjøres.
Hadde PFS vært like dårlig valg av endepunkt i INITIUM som det var i NIPU så hadde jeg nok ikke skrevet et eneste positivt innlegg her inne 
1 Like
Kult, jeg droppet ut av medisin studiet for å studere finans. Så jeg har begrenset kunnskap om det vitenskapelige, men kjekt å høre at folk har litt forskjellig bakgrunn 
1 Like
Høres lovende ut, takk!
Werner min vän metastaserat malignt melanom sitter allt som oftast inte i huden. Metastaser drabbar CNS, binjurar, lever etc.
Gällande metastaserat pleuralt mesoteliom skulle jag gissa på att det framförallt är primärtumören som är svårmätt pga sin platta form. Fjärrmetastaser skulle jag tro är mer sfäriska.
1 Like
Dropouts unite!
1 Like
@Laaarsas men i mpm, er det metastasene som måles? Jeg har forstått det som at det er svulstene i lungehinna som måles. Og er ikke alle de ganske pannekakeaktige?
Og angående melanoma, metastaser. OK, de er forskjellige steder, men de er fortsatt greie å måle?
1 Like
Melanom borde vara lättare att mäta än mesoteliom skulle jag tro. Detta pga att primärtumören i malignt melanom redan är bortopererad, alternativt en kutan ganska sfärisk struktur.
Man mäter både primärtumören och metastaserna när man ska utvärdera om progression föreligger. Och ffa primärtumören borde vara svårare att mäta i meso. Sedan kanske man kan ha en del pleurala metastaser vid MPM som också de är svåra att mäta, det vet jag inte.
Men INITIUM går jo i “unresectable malignant melonoma” da?
Så vi har altså primærtumor, og den er rund-ish.
Edit: For dere som ikke gidder google translate: Unresectable = kan ikke fjernes ved operasjon
1 Like
Werner er dyktig…Vi trenger han her på foraet. Samme med Lasarus. Faglig flinke hver på sitt feldt.
2 Likes
Alltså unresectable innebär bara att det är inoperabelt. Blev lite osäker nu exakt på hur det är med gruppen som studeras i INI och tex CM67, men jag skulle tro att många har opererat bort den kutana primärtumören och sedan fått fjärr/lymfmetastaser. Detta pga att adjuvant behandling var tillåtet enligt inklusionskriterierna. Men vet inte exakt hur sjukdomen beter sig. Kan vara så att när den väl penetrerat basalmembranet i huden osv så kan metastaser bildas fort och ev bli större än primärtumören (om den inte är bortopererad).
2 Likes
Må innrømme at jeg tok 30% av bordet i dag etter en smell i Nano og Bergen bio.
Det viktigste er å få sove godt, ikke bekymre seg, kunne leve livet som normalt 
En ting er hva som er riktig «på papiret» når status gjøres opp, en helt annen ting er hva som er riktig for hver enkelt for å kunne ha senkende skuldre. Lykke til med de resterende 70 % 
2 Likes
Diskusjonen om PFS som surrogatendepunkt og sammenheng med OS, mangler noen nyanser om man ikke drar frem flere KM-plot fra relevante studier. Noe annet som er viktig å understreke er at CM-743 var 1L, mens NIPU er 2L. NIPU ble designet basert på INITIATE, en liten enarmet fase 2 studie. En annen benchmark studie er MAPS2, der disse hadde mPFS=6.2 og 5.6 basert på hukommelsen.
Uansett, her er KM-plottet for CM743 som jeg antar @Laaarsas refererer til:
Det man tydelig ser er at noen få pasienter faktisk responderer på Ipi+Nivo, som gir et typisk immunterapi platå som også oppstår i denne veldig aggressive kreftformen. Det er samtidig veldig påfallende at plottene krysser ved omtrent 8 måneder. Chemoterapi virker typisk mye raskere enn immunterapi, som er veldig tydelig i dette plottet. KM-plottet når studien ble lest av viste for øvrig HR=1.00, men denne økte med mer modning som vist her. Det er ikke så rart, siden det dessverre ikke er noen langtidsoverlevere i chemo armen.
Studien var opprinnelig designet med to primærendepunkter, tosidig alpha på 0.05, splittet med PFS=0.01 og OS=0.04. Det kom frem i protokollen at dette ble endret i 2019 etter at BMS konsulterte med FDA. Rett og slett en veldig klok avgjørelse, for OS hadde blitt nådd med veldig liten margin, og PFS ville blitt en klar fail. Her er OS plottet:
Her ser man også at Ipi+Nivo bruker tid på å virke, men chemo armen presterer ikke noe bedre de første månedene. Mange fase 3 studier blir designet basert på en forsinket effekt på 4-6 måneder når chemo er kontrollarmen. Jeg tror det var tilfelle her, og et annet eksempel er TOPAZ-1 der studien ble designet med en forsinkelse på 6mnd før armene separerte. Dette viste seg utrolig nok å stemme nøyaktig når studien leste av, rett og slett imponerende studiedesign.
Så over til UV1 og NIPU. Siden det er antatt at UV1 trolig bruker noe tid på å virke, og sammenlignes med en kombo som også bruker tid på å virke, skal man i utgangspunktet slippe et scenario som PFS for CM 743 der armene krysser veldig tydelig (Første kryss i OS plottet for NIPU skyldes trolig tilfeldigheter, eller som Helland nevnte at pasientene først fikk Ipi+Nivo en drøy uke senere). En forsinkelse i effekten kan man derimot anta. Dette er en ulempe i veldig aggressive indikasjoner, som f.eks NIPU. I indikasjonen INITIUM går i, inoperabel føflekkreft med spredning, er PFS historisk godt egnet som surrogatendepunkt. I CM067 ble HR=0.42 for PFS og HR=0.52 for OS. Helt vanvittige effektforskjeller. Som nevnt ovenfor er det en indiksjon der det skal være vesentlig enklere å vurdere om en pasient har progresjon. Blir personlig overrasket om det er betydelige forskjeller mellom LA og BICR i INITUM.
I plottet som @WernerVonHaussenberg linket til ovenfor, så ser man at det er tre sensurerte etter 7 måneder i NIPU. Disse kan bli langtidsoverlevere, og dermed dra HR under 0.60, ref halen i CM743. Det er tre effektmål i NIPU som indikerer at UV1 har effekt, med ORR=0.31 vs 0.16, OS HR=0.73, og LA PFS HR=0.60. HR målt av BICR ble målt til 1.01. Det er tre effektparametre som tyder på at UV1 har effekt vs ett som ikke gjør. Basert på dette antar jeg LA (Lokal komitee) er nærmest sannheten, og jeg tror INITUM vil forsterke dette inntrykket ytterligere.
83 Likes
Du dør ikke av kreft i huden, du dør av spredningen. Det er fremdeles MM.
2 Likes
Skjønner det da. Spørsmålet var vel mer hvor svulstene som blir målt er. Laaaaaaars svarte vel greit på det?
1 Like
Du menar långtidsresponders och inte långtidsöverlevare, antar jag.
Fint inlägg, men jag är inte övertygad om att just PFS behöver vara närmre LA än BICR i NIPU. Man kan ställa sig frågan vad PFS egentligen är, ur ett tumörbiologiskt och ett tumörkinetiskt perspektiv.
Min hemsnickrade teori är att PFS huvudsakligen återspeglar förloppet förhållandevis tidigt i sjukdomsförloppet. En signifikant skillnad i PFS innebär att du har en skillnad i tumörbörda relativt tidigt. Men, inverst så måste inte en icke-signifikant PFS innebära att tumörbördan är likvärdig i grupperna, detta eftersom progress definieras som en 20%-ig ökning från nadir. D.v.s., tumören kan initialt minskat mycket, och när sedan en ny cellpopulation blir motståndskraftig, kan denna ganska fort utgöra mer än 20% av tumörbördan från nadir. Man får då en likande PFS, men den genomsnittliga tumörbördan kommer vara lägre under hela tiden, vilket resulterar i en signifikant skillnad i OS.
För övrigt tror jag datan efter separationen i PFS-kurvan ovan har begränsad relevans, då endast ca 20% är kvar at risk då. Men tail of the survival curve är ju ett observerat fenomen när det gäller immunterapi.
1 Like
Sikkert blitt diskutert flere ganger tidligere, men hva tror dere kan være realistisk drop out rate i INITIUM og hvorfor?
Takk for enda et grundig og godt begrunnet innlegg @Boblegutten Du bør krediteres i oppgaven Lars skriver, du har viderebefordret mye lærdom til alle her 
12 Likes