Hvad ligger foran os:
*ESMO abstract submission er åben nu. ( forventeligt NIPU )
-Deadline 7 may. Outcome notifications … between 10 and 12 July.
-Late breaking 7 august
*INITIUM LBA presentation - “unembargo” + presentation - June 1
*FOCUSS tidligst 3/8
*DOVACC - H1-2025
Initium - jf børs melding:
The poster presentation features key findings and analyses after a minimum 18-month follow-up of the patients in the trial.
UV1 = Universal Vaccine 1. Virker mot hTERT, som uttrykkes i 85-90% av alle kreftformer. Ideen var altså en vaksine mot telemorase som kunne virke i mange forskjellige kreftformer. Litt som sjekkpunkthemmere gjør det. Kreft er selvfølgelig mye forskjellig, men kreft har også en del likhetstrekk. Så når UV1 plutselig ikke viser noen effekt i en indikasjon (malignant melanoma) så tegner det passe dårlig for de andre indikasjonene, selv om det selvfølgelig er svært mye hverken vi eller forskere forstår at virkningsmekanismer osv… Og det er jo de – inkludert selvskapet selv – som hinter til at UV1s mulige hjem er mindre immunresponsive indikasjoner enn melanoma, men da snakker vi ikke lenger “U” i UV1.
For min del er Ulitmovacs mest interessant om det universelle rasjonalet til vaksinen holder. For det er da vi snakker om at dette [fortsatt] kan bli store store penger. Mener å huske at i en gammel Edison-analyse (eller var det Redeye?) så var f.eks indikasjonen malignant pleural mesothelioma prisa til 10-11 kr pr. aksje mht marked/salg. H&N som er altså er FOCUS mener jeg var på 60kr, mens malignant melanona vel var på 70kr i estimatene.
Poenget er at om UV1 bare virker i enkelte, spesielle, indikasjoner, eller undergrupper, så vil det selvfølgelig booste kursen fra dagens nivå, uansett. Men “Donald Duck”-tall vil det aldri bli snakk om.
Edit: For å snu det på hodet: Om FOCUS skulle lese av positivt på OS, så NIPU på OS, og så DOVACC på PFS i H1 2025, så snakker vi om Donald Duck-tall igjen, og de fleste vil da vurdere INITIUM-resultatet til å være en type II feil, og det universelle rasjonalet til UV1 gjenopprettet.
Gitt det universelle rasjonalet til hTERT som mål, så kan man ikke (helt fullt ut) tenke at hver indikasjon er sitt eget forsøk. Man må faktisk se de i sammenheng. Før INITIUM leste av hadde vi x antall signaler på at UV1 virket. Om INITIUM hadde lest av på HR 0.8, så er det nok effekt til at veldig få ville tvilt på at de signalene (fire x fase I + NIPU) var feilaktige. Men når INITIUM leste av med type null effekt? Da må man tenke seg om to ganger når man ser bakover på alt som har vært. Fase I er gjerne “designet” for å få fase II. Og NIPU OS leste altså av med minst mulig signifikant margin. Det betyr ikke at INITIUM er fasit heller. Men når kursen havnet på 8 kr, så er det fordi HR 0,95 er så hinsides dårlig at man må stille spørsmål ved alt. Kursen hadde falt på HR 0,81 også, det er ikke det. Men ikke til 8 kr. Få ville stilt spørsmål ved om UV1 virker – i det hele tatt – på HR 0,81.
Edit: Jeg håper selvfølgelig det kommer gode svar på hva som har hendt i INITIUM på ASCO. Men har ikke helt troen, dessverre. Når selskapet er så defensive som de er nå mtp INITIUM, så tror jeg at det vil være lite å hente.
Professor Lorigan is an international key opinion leader in melanoma. He leads a research-based clinical practice, specialising in developing new treatments in melanoma. Professor Lorigan is also a principal investigator on a number of international clinical trials and regularly speaks at international meetings.
Consultant: Professor Paul Lorigan | The Christie NHS Foundation Trust’
så Paul Lorigan er konsulent og kan hverves til ulike formål…?
Takk for et meget flott svar. Jeg har litt replikk men det skriver jeg når jeg har god tid.
Han var med på en af de første artikler omkring studie design. Jeg havde ikke lige nedenstående på radaren:
*Patients will continue with nivolumab maintenance treatment (480 mg q4w) according to the label.
arm A: 4 cycles of nivolumab (1 mg/kg q3w) + 4 cycles of ipilimumab (3 mg/kg q3w) + 8 injections with 300 μg UV1 and 75 μg GM-CSF as adjuvant (UV1 vaccination) during the first 13 weeks,
som må betyde at patienterne har fået UV1 i de første 13 uger og herefter er patienterne blevet fyldt op med nivolumab løbende resten af studiet.
I bagklogskab lyder det da lidt for fantastisk om man så skal kunne se kjæmpe forskel på arm A og arm B, når der er loaded alt for friske patienter ind i begge arme og når den dominerende behandling ( om man vil ) som sygdommen udvikler sig - er den samme i begge arme…? ? ?
Der beskrives også at noget af virkemåden er synergi imellem UV1 og CPI. Men den synergi bevarer man da ikke (med sikkerhed) ud igennem hele studiet så, hvis arm A ikke får UV1 sammen med nivo maintenance …
intet er jo som man havde planlagt og alle de præmisser og simuleringer der er stillet op giver ikke mye mening når hele fundamentet for alt dette blev disrupted ( alt for friske patienter ) …
Alt-ialt har jeg mye mere tillid til studiet der gennemføres af OUH/Helland. Her var problemer med PFS estimering og det fik man virkelig skovlen under. Der er styr på sagerne i NIPU …
Ja og så var der hele misæren med at Nivo ikke var en del af P1 studiet der løb forud.
I P1 studiet fik man meget remarkable resultater med prembo og på sin vis også med ipi.
2,7 months - ipi ( P4 )
6,7 months - ipi + UV1 ( P1 ) ( enroll 2015 )
8,4 months - pembro ( P3 )
18,9 months - pembro + UV1 ( P1 ) ( enroll 2018 - 2020 )
11,5 months - ipi+nivo ( P3 )
?? >18+12 ?? months - ipi+nivo (P2) (enroll 2020 - 2022 )
?? >18+12 ?? months - ipi+nivo+UV1 (P2) (enroll 2020 - 2022 )
så UV1 gav x3 bedre mPFS for ipi alene og kun x2 bedre med pembro, men ABSOLUT mPFS var LANGT OVERLEGEN for UV1+prembo. Hele ‘håbet’ var vel så at UV1 var “universel” - hvilket også ser fint ud jf. ovenstående - men P1 viser da også at effekten er mye mye mye forskellig afhængig af hvad man kombinerer med ( måske fordi man udvasker det ved at pøse nivo i folk ).
Den eneste forklaring jeg lige kan hive frem er at man kørte med trippel UV1+ipi+nivo frem for pembro er at man havde P1 tidligere end den P1 med pembru. Måske andre kender dybereliggende årsager…?
?? >18+12 ??: ipi+nivo - INITIUM - Median PFS was not reached in either arm.
så at erklære UV1 dødt som mulig medicin på baggrund af et komplet mislýkket P2 forsøg hvor man ikke engang havde stærk P1 baggrund ( one-2-one ) giver da ikke mye mening…
UV1+pembro ser ud til at være en super stærk cocktail - i FOCUSS har vi den.
Jf Edison sin analyse så kan fuld flaks i FOCUS+NIPU lede til ca. 300 nok / aktie.
og det fuld flaks kan så fordobles med lungekræft / NSCLC til ca. 600 nok / aktie.
WernerVonHaussenberg –
Jeg kan følge argumentet ditt hvis utgangspunktet er det universelle vaksinekonseptet. Her kan jeg følge deg veldig godt.
La meg først slå fast at jeg ikke har jobbet innenfor klinikken med kreftpasienter. Jeg har heller ikke jobbet mye med statistikken knyttet til Kaplan-Meier analyse. Men jeg har lest både originalversjonen og den oppdaterte versjonen av Hanahan & Weinbergs Hallmarks of cancer-artikler og jeg har lest Weinbergs lærebok “The Biology Of Cancer”. Jeg har jobbet med legemiddelutvikling i flere år og jeg har en grunnleggende forståelse av moderne molekylærbiologi.
Hvorfor må jeg peke på den bakgrunn? Ja, når man har vært nær biotech selskaper, bygger man opp en respekt for, hvor vanskelig det er å lykkes. Når det i tillegg er bioteknologi innen kreft, blir det enda vanskeligere. Helt siden president Nixon erklærte krig mot kreft, har det vært et enormt arbeid for å finne effektiv behandling. Det har vært gjennombrudd, men det er fortsatt en lang vei å gå. Derfor har jeg alltid trodd at U-en i UV var en form for hybris, og dette til tross for at jeg tydelig kan se at humant telomerase er et utrolig sentralt mål å kunne treffe i en kreftcelle. Men min skepsis er basert på at kreftceller har noen helt utrolige kompensasjons- og forsvarsmekanismer, som vi fortsatt er langt fra å forstå. Det blir derfor nesten litt arrogant å tenke på at nummer 2 fase II-studien må gi resultater som setter to streker under. Jeg tenkte at Initium-studiet har blitt hypet opp til noe som burde være noe i nærheten av et mirakel. Ja, det var en viktig studie, men det er ikke det definitive svaret på alt.
Og la oss ta Initium-studien videre. Kan noen peke på rapporterte kliniske studier, real-world data eller klinisk erfaring som samsvarer med det som skjedde i kontrollarmen? Hvis svaret er nei, hvordan kan vi fortsette å bruke den studien til å si noe meningsfullt om UV1. Personlig tror jeg det har vært en rekrutteringsskjevhet som kan tilskrives COVID-epidemien, men det er bare en hypotese, blant andre mulige bud. Medianen er ikke nået og det faktum at Ultimovacs stopper studien nå tyder på mange relativt friske pasienter. Det er vanskelig å vise noen kreftbehandling på en slik gruppe pasienter.
Til gjengjeld ser NIPU ut til å ha syke pasienter og her har det oppstått en behandlingseffekt. Medikamentbehandlingen her er nær den til Initium-studien, som for meg rett og slett understreker at vi ikke kan tolke så mye fra Initium-studien.
Jeg har derfor ikke avskrevet det «universelle» prinsippet, men jeg har aldri lagt stor vekt på det. Men jeg har en tro på at for noen typer kreft vil det å treffe humant telomerase være viktig i behandlingen. Derfor er det også veldig positivt at det i hvert tilfelle er ytterligere to studier hvor vi kan se resultater før Ultimovacs må gi opp UV1. Jeg er fortsatt optimistisk at det er en god sjanse for noen kreftpasienter vil kunne dra nytte av UV1.
Hvorfor stoppet oppdateringene for et par dager siden?
Ulti investorene står i matkø hos Frelsesarmeen
Det er vel ved at være godt belyst hvor vi står henne.
Initium er der mye mye tvivl omkring:
*kan man konkludere noget som helst ud fra et forfejlet studie …?
*hvorfor er kontrol armen så overdrevent god - mPFS er faktorer højere end historiske data
*vi kender ikke konfidens intervaller og dermed usikkerhed på HR = 0.95
*kan det være type-2 fejl…?
*der er ikke et one-2-one phase-I studie.
*patienterne fik vedligeholdende nivo i hele studietiden - UV1 blev kun givet de første 13 uger - hvad med synergi’en imellem CPI’er og UV1 så…? Vil nivo bare “overtage” og dominere forløbet så arm A+B var dømt til at give ens resultat for patienter der lever længere end 15-20 uger…? UV1+nivo+ipi er en utestet combo.
*… osv. osv. osv.
EliotSpitzer sin kommentar:
Og la oss ta Initium-studien videre. Kan noen peke på rapporterte kliniske studier, real-world data eller klinisk erfaring som samsvarer med det som skjedde i kontrollarmen? Hvis svaret er nei, hvordan kan vi fortsette å bruke den studien til å si noe meningsfullt om UV1.
Vi kan se at Phase-I studier havde mye mere overbevisende resultater for pembro (Keytruda) end phase-I til Initium med ipi. I FOCUS testes pembro+UV1.
Keytruda is forecast to top $30 billion in sales by 2026. However, the drug is set to lose its patent protection by the end of the decade.
WernerVonHaussenberg sin kommentar:
For å snu det på hodet: Om FOCUS skulle lese av positivt på OS, så NIPU på OS, og så DOVACC på PFS i H1 2025, så snakker vi om Donald Duck-tall igjen, og de fleste vil da vurdere INITIUM-resultatet til å være en type II feil, og det universelle rasjonalet til UV1 gjenopprettet.
Meget bra innlegg av ES. Initium studien er nå bare et stort spørsmålstegn.
ES er inne på at det er rekruttert for friske pasienter? Et fornuftig spørsmål å stille.
Nå ønsker jeg meg bare 5 raske events i kontrollarmen fra 15 jan til ASCO i juni og dermed en HR på 0,60😊
Virkelig ganske empatisk og ønske seg at fem pasienter skal få progresjon i sin sykdom - mulig at smilefjeset skal tolkes som om du spøker, men sånt skriver man altså ikke.
Sånn gitt at HR handler om arealet mellom kurvene i KM-plottet, og pasientene har blitt fulgt opp ca. i snitt 24 mnd til januar i år (og HR da var 0.95), så tror jeg faktisk ikke man kunne oppnådd 0.60 om hele den resterende kontrollarmen hadde fått progresjon i sykdommen / events mellom januar og ASCO.
Hvis vi skal håpe på noe når det gjelder INITIUM så er det alt som gir størst mulig sjanse for type II:
Lavt totalt antall events, lav sensur, ok konfidensintervall under 0.95 osv…
Har Ultimovacs ledelse på noe tidspunkt kommentert viktigheten av Corona pandemien og viktigheten av COVID-19-vaksinasjonen for studien? Jeg antar at en stor andel av pasientene fikk vaksinasjon og boost under studien. Har det vært en positiv eller negativ diagnostisk og/eller behandlingseffekt?
Generelt har man sett svakere resultater i kliniske studier kjørt under pandemien som følge av at pasienter har kommet senere til screening / hatt mer fremskreden sykdom. Det gjør INITIUM sin kontrollarm enda mer uforståelig. Vil anta ledelsen ikke kan kommentere/spekulere i det hele tatt.
Når dere sier “Type 2 feil”, hva snakker dere om? At de har, av forsiktighet, forkastet hypotesen om effekt selv om den har effekt til fordel for 0-hypotesen? Blir rart å snakke på den måten om dette. Ser uttrykket blir gjenbrukt hyppig, uten at det virker som det er noen forståelse rundt hva en Type 2 feil i statistikk er. Oppklar gjerne hva dere mener det betyr helt håndfast i denne situasjonen. Tipper nesten ingen her forstår hva dere sikter til. @WernerVonHaussenberg
Chat GPT:
“I en studie i forbindelse med et bioselskap refererer en “Type II-feil” til en statistisk feil der forskeren konkluderer med at det ikke er noen effekt eller sammenheng i dataene, selv om det faktisk er en. Med andre ord, det er en feilaktig negativ konklusjon. Dette kan være problematisk fordi det kan føre til at potensielt viktige funn overses eller undervurderes. I en bioselskapsstudie kan det bety at selskapet undervurderer eller feilaktig avviser potensielle fordeler eller effekter av produktet eller behandlingen de tester. Det er derfor viktig å være oppmerksom på og minimere risikoen for Type II-feil i vitenskapelige studier.”
Hvorfor må du til chatgpt for å forklare et ord som blir brukt ofte i praten her?
Fordi du spurte hva det betyr?
Jeg har allerede forklart hva det betyr i neste setning…
Problemet er at folk ikke forstår at man snakker om datasettet, men Ultimovacs har gått igjennom datasettet og verifisert ovenfor oss at det ikke er respons på noen endepunkter. Hvorfor snakker man da fortsatt om Type 2 feil? Fordi man inkluderer ting i begrepet på eget insj. virker det som for meg. Så da lurer jeg på hva Werner legger i det når han sier Type 2 feil, så jeg forstår hva han sikter til. Når andre tar begrepet videre, blir det mer som “dette kan være en kursdriver”, og det kan det ikke være.