Yes. Symptomatisk at Ulti egen studiet er en komplet fadæse de ikke engang er istand til at komme med god forklaring omkring.
NIPU er der derimod styr på og klinisk relevant effekt frem til nu. Update bliver mye spandende.
FOCUS håber jeg ku blive samme historie. UV1 viste stærkere effekt med pembro i P1 så jeg har mye håb.
Du husker rett. Det var jeg som stilte spørsmålet.
En type 2 feil er ikke mer mystisk enn at det alltid er en mulighet for at man tilfeldigvis har rekruttert friskere pasienter (som ikke fanges opp av baselinekarakteristikker som man justerer HR etter) eller pasienter med en biologi som responderer bedre på ipi+nivo alene enn de pasientene som har blitt rekruttert til eksperimentell arm i en grad som gjør at man trekker feil konklusjon om effekten av eksperimentell behandling. Med en observert HR på 0.95 i INITUM er sannsynligheten for dette liten, men den er høyst reell. Foreløpig vet vi ikke om den er 1% eller 10%, men det får vi altså vite på ASCO. At noen ble skuffet over at en feilet studie ikke ble en “oral” synes jeg er rart. Samme med at oppdatert OS fra NIPU ikke kommer før til høsten på ESMO, når jo dette har vært mer eller mindre klart kommunisert fra ledelsen hele veien fra i fjor høst.
10 Likes
Det giver noget klarhed.
Hvis der ikke er totalt fejl i inklusion (noget som vel kan udelukkes som usandsynligt) kan der heller ikke være nogen tvivl om at der er tale om at patienterne der er kommet i kontrol armen responderer eventyrligt - ja nærmest urealistisk - ja overmenneskeligt godt - på ipi+nivo.
I Checkmate-046 havde vi mPFS på 11.5 måneder og 95% CI, 8.7 - 19.5, Et 99% CI er nok ikke mye forskelligt. Ved normalfordeling i omegn 22 måneder.
I Initium må kontrol armen have en mPFS på op imod 30 måneder = 18 måneder + 12 måneder (gennemsnit af 2 årig rekruttering), da mPFS ikke var opnået endnu efter 18 måneder på sidste patient. Kontrol armen ligger da helt “uden for skiven” og oppe på månen.
Ergo, vender man argumentationen den vej rundt og betragter man kontrol armen som uafhængig kan vi være 100% sikker på at der er tale om en “type-2” fejl 
Problemet er bare at studiet er komparativt, så patient basis burde være den samme i eksperiment armen og dermed kan vi ikke være sikre på der er en type-2 fejl.
Men at basere sig på at evaluere HR i et studie hvor udfald i kontrol armen er helt uden for skiven er efter min overbevisning også mye usikkert.
Jeg undrer mig over at branchen ikke har nogle godheds-kriterier for hvornår et studie kan betragtes som værende korrekt udført, man opnåede den ønskede patient sammensætning og det er dermed repræsentativt…
hvorfor konkludere en hel masse ud offentligt på noget der er helt “uden for skiven” uden at man skriver om forbehold med en masse store bogstaver…?
Det er dybt frustrerende at vi ikke har viden om data. Data er nu under embargo.
Vi har CEO’s ord på at de stadig har trua på UV1.
3 Likes
Har samlet nogle key citater fra presentationen 17 April:
P2 program:
Strategy for clinical program in Phase II with UV1
Objectives: Capture broad potential and right development path for UV1
- Multiple trials in different indications where telomerase is expressed
- Multiple endpoints to capture UV1 efficacy and define the best Phase III design
- Multiple CPI combinations – both dual and single agent
- Extensive patient tissue sampling to characterize treatment effect
Initium:
Ipilimumab and nivolumab demonstrated unprecedented and unexpected efficacy in this population based on historical data
NIPU:
Improved survival: The combination UV1 plus ipilimumab and nivolumab improved overall survival, reducing the risk of death by 27%
Lead investigators conclusion and regulatory authority feedback warrant further development of UV1 in mesothelioma
FOCUSS, DOVACC, LUNGVAC:
Lack of anti-tumor T cell responses firmly established as an efficacy bottleneck
Strong rationale for adding UV1 to strengthen and extend efficacy to more patients (e.g. PDL1
negative as in the 103 trial)
Lower hurdle to improve efficacy
1 Like
Dersom man i de data som presenteres på ASCO overhodet ikke finner en gang en delvis forklaring på hvorfor avlesningen tok så lang tid, så er jeg enig i at det i seg selv taler for en økt sannsynlighet for type 2 ut over hva man kan trekke ut fra konfidensintervallet for HR. Men å si at det en gang er overveiende sannsynlig er jeg ikke enig i.
I og med at studien ble avsluttet 10. april, så vil vi aldri få vite hva mPFS blir i INITIUM, men dersom sensureringen var noenlunde lik som i historiske studier, så ville den ikke bare blitt noen titalls måneder lenger med den tiden det tok å nå ≈65 events, den ville blitt mange år lengre. Men kanskje ER også sensureringen litt høyere av en eller annen grunn? ASCO blir spennede!
Som jeg skrev for litt siden på chatten, så mener jeg det er (veldig) overveiende sannsynlig at man taper alt man har investert i dette selskapet dersom man sitter hele veien. Men dersom de lykkes i en eller fleire av de tre kommende VIPene de faktisk er finansiert til, så er også oppsiden nå helt enorm.
6 Likes
Kunne Ulti gjennomført en Intium fase II-studie uten kontrollarm og en etterfølgende fase III-studie på samme måte og med samme fantastiske resultat og fått godkjent UV1 som nærmest løsningen på kreftgåten.
2 Likes
Hva er p-verdien ikke?
Selv om hypotesetesting og p-verdier er anvendt i medisinsk forskning, så er den statistiske definisjonen forholdsvis kompleks. Det kan derfor være oppklarende å diskutere hva p-verdien faktisk ikke er. Såfremt ikke helt spesielle antakelser om dataene gjelder, er følgende vanlige misforståelser av p-verdien (1):
- P-verdien er sannsynligheten for at nullhypotesen er sann
- (1 – p-verdien) er sannsynlighet for at den alternative hypotesen er sann
- En lav p-verdi viser at resultatene er gjentakbare
- En lav p-verdi viser at effekten er stor eller at resultatet har teoretisk, klinisk eller praktisk betydning
- Et ikke-signifikant resultat, der vi ikke forkaster nullhypotesen, er et bevis for at nullhypotesen er sann
- Ikke-signifikante resultater er tegn på en mislykket studie
Tidskriftfor Legeforeningan 2015 hefte 16. Pripp.
Har det ikke blitt skrevet noe internasjonalt i det hele tatt om det oppsiktsvekkende kontrollarm-resultatet? Det er i tilfelle rart. Skulle tro mange eksperter og relaterte til de to CPI medisinene har fattet interesse.
Hva var antall pasienter i fase 3 for de 2 medisinene? Kanskje de ser på 65 pasienter som musepiss? I tilfelle, så borger jo det for type-2 feil.
Kanskje det blir diskusjon om dette på ASCO. Jeg synes ihvertfall dette er veldig interessant.
Telomerase og hTERT virker som en plattform som kan bli interessant med tiden (kanskje også innen transhumanisme). Tenker da på større utenlandske investorer/BP, siden det er relativt kostnadskrevende med større studier. Kanskje ULTI kommer opp med et ny partner for et nytt studie? Uansett tror jeg teknologien vil leve videre i en eller annen setting.
9 Likes
Det er vel det som skjer post ASCO. Og derfor Ulti velger å vente til ASCO med å publisere en del detaljer.
2 Likes
hva er transhumanisme?
Transhumanisme er en ideologi som mener at man bør forbedre mennesket ved hjelp av et bredt spekter av teknologi.
Ordet «transhumanisme» betyr bokstavelig talt å transcendere (overskride) humanismen, men blant dens tilhengere og kommentatorer brukes ordet nærmere betydningen å forbedre og overskride menneskearten slik den er i dag.
Teknologi brukes i dag til å reparere mennesket tilbake til det som ansees som normalen, for eksempel ved hjelp av vanlige briller, høreapparat og medisiner. Transhumanismen kan sies å komme i minst to styrkegrader utover dette.
Takk 
Om det er inkludert «friskere» pasienter i INITIUM (enn denne og andre referansestudier), er det sannsynlig at andelen som danner relevante T-celler da er høyere enn disse 10%? Om det er tilfelle, så vil vel dette raskt kunne påvirke resultatet?
2 Likes
Hvilket innleggsnummer hadde dette innlegget på Fundamenttråden ? Når dato?
Fungerer det ikke å trykke på linken til det innlegget? Jeg kommer rett til hele innlegget da.
Rasjonalet bak UV1 er absolutt der fortsatt og vi får tro at dette blir styrket i løpet av de studiene som pågår og som kommer til avlesning fremover.
3 Likes
Deler min liste over presentasjoner ut over INITIUM-poster under ASCO 2024 som kan være interessant å følge med på med hensyn til INITIUM.
De to mest interessante:
- The impact of COVID-19 mRNA vaccines on immune-related adverse events in patients with cancer receiving immune checkpoint inhibitors.
Poster, Abstract: 2648 (https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233893)
Kommentar: Pasienter med irAEs og som trenger behandling mot dette på sykehus er relatert til forbedret OS mener jeg å ha lest fra enkelte studier. Blir derfor interrasant å se hvor mye innvirkning covid-vaksineringen kan ha på antall irAEs og hvilke grader av irAEs.
- Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: Results from RELATIVITY-048.
Oral, Abstract: 9504 (https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233019)
Kommentar: Noen som har lest seg opp og kan si i hvilken grad INITIUM og RELATIVITY-048 (evt. også RELATIVITY-047 som var uten IPI) kan sammenlignes?
To til som også kan være av noe interesse:
-
Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma: The primary analysis of an EORTC randomized phase II study (EBIN).
Oral, Abstract: LBA9503 (https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233021) -
Safety and efficacy of first-in-class CXCR1/2 inhibitor SX-682 in combination with pembrolizumab (pem) in patients (pts) with metastatic melanoma (mMEL) with disease progression on anti–PD-1 therapy.
Oral, Abstract: 9508 (https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233023)
10 Likes
99pctBio – Takk for liste over ASCO 2024 presentasjoner, som kan være interessant å følge med på med hensyn til INITIUM.
Jeg har tidligere hatt følgende spørsmål:
«Har Ultimovacs ledelse på noe tidspunkt kommentert viktigheten av Corona pandemien og viktigheten av COVID-19-vaksinasjonen for studien? Jeg antar at en stor andel av pasientene fikk vaksinasjon og boost under studien. Har det vært en positiv eller negativ diagnostisk og/eller behandlingseffekt?”
h3nk1 svaret på dette;
“Generelt har man sett svakere resultater i kliniske studier kjørt under pandemien som følge av at pasienter har kommet senere til screening / hatt mer fremskreden sykdom. Det gjør INITIUM sin kontrollarm enda mer uforståelig. Vil anta ledelsen ikke kan kommentere/spekulere i det hele tatt.”
I samsvar med det h3nk1 skriver, kan jeg vise til følgende studie:
The Impact of SARS-CoV-2 Pandemic on Patients with Malignant Melanoma at a Romanian Academic Center: A Four-Year Retrospective Analysis
Aabed H, Bloanca V, Crainiceanu Z, Bratosin F, Citu C, Diaconu MM, Ciorica O, Bratu T. The Impact of SARS-CoV-2 Pandemic on Patients with Malignant Melanoma at a Romanian Academic Center: A Four-Year Retrospective Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2022 Jul 12;19(14):8499. doi: 10.3390/ijerph19148499. PMID: 35886351; PMCID: PMC9317187.
Her er abstract:
"Tatt i betraktning at kreftpasienter kan ha økt risiko for alvorlig COVID-19-sykdom, kan deres onkologiske behandling ikke utsettes uten å risikere deres onkologiske utfall. Tatt i betraktning dette, er det nødvendig med en omfattende evaluering for behandling av ondartede sykdommer som melanom. Den nåværende studien hadde som mål å vurdere virkningen av COVID-19-pandemien på levering av kreftomsorgstjenester for pasienter diagnostisert med ondartet melanom i Romania; å dokumentere forskjellen i pasienters adresserbarhet og melanomstaging mellom pandemien og pre-pandemiske perioder; samt å bestemme risikofaktorene som er ansvarlige for sykdomsprogresjon under pandemien. Vi utviklet en retrospektiv analyse ved hjelp av en monosentrisk sykehusdatabase for å sammenligne de siste 24 månedene av tiden før pandemien med de første 24 månedene av COVID-19-pandemien. Alle polikliniske og inneliggende pasienter med diagnosen malignt melanom ble screenet i studieperioden og inkludert i analysen dersom de passet med inklusjonskriteriene. Totalt 301 pasienter ble inkludert i studien, med 163 tilfeller identifisert i løpet av de 24 månedene før COVID-19-pandemien og 138 pasienter i løpet av de første 24 månedene av pandemien. Det ble observert i løpet av de to første nedstengningsperiodene fra mars til mai 2020, og henholdsvis fra oktober til desember 2020, at betydelig færre pasienter med ondartet melanom møtte til spesialisert medisinsk behandling, mens det var en statistisk signifikant lavere andel polikliniske pasienter på grunn av COVID-19-restriksjoner (18.1% vs. 42.9%). Gjennomsnittlig Breslow-dybde var 1,1 mm før pandemien, mot 1,8 mm under pandemien (p-verdi < 0.001). Pasienter i 3, stage var mest utbredt i begge studieperiodene, men med en statistisk signifikant forskjell under pandemien, med en økning fra 90 (55,2 %) pasienter til 94 (68,1 %) (p-verdi < 0.001). The significant risk factors for disease progression were advanced AJCC stage (HR = 3.48), high Breslow index (HR = 3.19), postponed treatment (HR = 2.46), missed appointments (HR = 2.31), anemia at presentation (HR = 1.60), and patient’s age (HR = 1.57). After the pandemic limitations are brought to an end, a broad skin-cancer-screening campaign is warranted to detect the missed cases during COVID-19 -screening campaign is warranted to detect the missed cases during COVID-19”
Her er konklusjoner:
«Selv om malignt melanom ikke er en av de hyppigste krefttypene, er det mulig at mange pasienter gikk uoppdaget under COVID-19, mens unnlatelse av å gjøre det vil ha langvarige implikasjoner hvis disse tilfellene ikke identifiseres og behandles riktig. Avslutningsvis kan noen konsultasjoner utsettes uten alvorlige konsekvenser, mens andre, spesielt de som gjelder maligniteter, ikke må forsinkes når det gjelder presis diagnose og rask behandling. Etter at pandemibegrensningene er avsluttet, er en bred hudkreftscreeningkampanje berettiget, som er en for de andre utbredte malignitetene som kan identifiseres ved screeningprosedyrer.».
Resultatene fra denne studien indikerer at det er en forskjell mellom pasientpopulasjonen før og under pandemien. Men studien gir ingen åpenbar forklaring på resultatene av Initium-studien.
Artiklen fra Aabed et al. (2022) har også en litteraturgjennomgang:
«4.1. Litteratur Funn
I denne undersøkelsen ble det i ettertid fastslått hvordan Covid-19-pandemien i Romania påvirket diagnostikk og behandling av melanompasienter. Disse resultatene samsvarer med flertallet av modelleringen, prediksjonen og antagelsen som viser at et betydelig antall krefttilfeller ble oversett gjennom den fortsatte SARS-CoV-2-pandemien. I tillegg bestemmes en stor bekymring av muligheten for at et betydelig antall pasienter som opprinnelig ble diagnostisert med hudkreft som var helbredelige i de tidlige stadiene, ble uhelbredelige i senere stadier på grunn av hoppet over avtaler, bevisst nektet behandling eller forsettlig forsinket behandling på grunn av frykt for SARS-CoV-2-infeksjon, som tidligere observert.
I dette perspektivet er våre funn i samsvar med andre studier, for eksempel en undersøkelse utført i England i løpet av de fire første månedene av pandemien som indikerte en nedgang på nesten 70 prosent i hudkrefttilfeller sammenlignet med samme tid året før pandemien. Merkelig nok gikk ventetiden for hudkreft ned under COVID-19 i forhold til samme periode før pandemien, med en median på 8 dager sammenlignet med 12 dager, som rapportert tidligere. Denne statistikken viser en statistisk signifikant nedgang i hudkreftdiagnoser og ventetider i perioden som dekkes av COVID-19-pandemien. Resultatene ble imidlertid ikke nærmere beskrevet, for eksempel etter subtype (som malignt melanom (MM)), som presentert i den nåværende forskningen. En annen studie av hudkreft i Storbritannia viste at nesten halvparten av respondentene måtte utsette Mohs mikrografisk kirurgi i løpet av disse første månedene av pandemien.
Tilsvarende fant en evaluering av patologiske poster fra syv italienske patologienheter også en nesten 60% nedgang i alle hudkreftdiagnoser i løpet av de første månedene av pandemien, sammenlignet med pre-pandemitiden, i tillegg til en 30% nedgang i kirurgisk aktivitet og en 55% reduksjon i nye ondartede melanomdiagnoser. I tillegg viste en multisenterstudie som sammenlignet den umiddelbare perioden etter nedstengningen i de første 12 månedene av pandemien med gjennomsnittet for de foregående 12 månedene, en nedgang på 20 prosent i MM-diagnoser. Dette funnet antyder den høye variabiliteten som skjedde i forskjellige land basert på lokalt pålagte restriksjoner og helsetjenester. Det var foreløpige indikatorer på kvalitativ forverring med en høyere deteksjonsrate av ugunstige svulster med større Breslow-tumortykkelse, som ble tilskrevet en forsinkelse i tumoridentifikasjon. Tilsvarende viste en gjennomgang av polikliniske pasienter ved en enkelt institusjon i Tyskland en betydelig nedgang i polikliniske tilfeller, spesielt for ondartede hudlidelser under den første pandemibølgen, sammenlignet med tidligere år [39]. I tillegg ble visse pasientkategorier, inkludert de eldre enn 85 år og de med ondartede, kroniske inflammatoriske og smittsomme lidelser, bestemt til å være mer sannsynlig å gå glipp av avtaler under pandemien.
Andre risikofaktorer for sykdomsprogresjon og negative utfall hos kreftpasienter, som anemi, ble analysert i detalj i forskjellige studier, som eksisterende litteratur beskriver [40]. Sammenlignet med andre pasienter, kvinner og de med nodulær melanom histologi, en økt erytrocytt sedimenteringshastighet, en større serumlaktat dehydrogenase, lymfeknute involvering, og metastatisk sykdom, var mer sannsynlig å ha lave hemoglobinnivåer. Serumhemoglobinnivåer var ikke signifikant korrelert med alder, anatomisk lokalisering eller mange kliniske egenskaper, som Breslow-indeks, mitotisk hastighet eller melanomsårdannelse. Forskerne oppdaget at hemoglobinnivåer var vesentlig relatert til kreftprognose, og at personer med lave hemoglobinkonsentrasjoner hadde en dårligere overlevelsesrate enn de med høyere hemoglobinkonsentrasjoner. Selv om vår studie ikke fokuserte på pasientoverlevelse, ble det observert at anemi var en uavhengig risikofaktor for sykdomsprogresjon.
Den nåværende studien fokuserte heller ikke på hvordan SARS-CoV-2-infeksjon og COVID-19-vaksinene kan påvirke pasienter med melanom. Switzer et al. analyserte det primære problemet som hvordan SARS-CoV-2-viruset og vaksinasjon kunne påvirke personer med ondartet melanom som fikk anti-PD-1-terapi som immunkontrollpunkthemmeres (ICI) anticancer og antivirale responser. De nyeste retningslinjene sier at den nåværende pandemien ikke er en grunn til å avslutte denne behandlingen, selv om ICI bør utsettes i den aktive fasen av SARS-CoV-2-infeksjonen, og at pasienter på ICI bør vaksinere seg mot COVID-19. Det ble besluttet at pasienter skal gjøres oppmerksomme på at mange av våre nåværende kliniske strategier er basert på konsensus snarere enn nøye overvåket empiri, og at dagens vaksinasjonsanbefalinger er basert på personer som ikke har fått ICI-behandling og ikke har kreft.»
(Se artikel for referencer)
Det er verdt å merke seg reduksjonen i hudkrefttilfeller, reduksjonen i diagnostikk og fraværet fra å møte opp til pasientavtaler. Noen av disse tingene er definitivt forårsaket av samfunnets restriksjoner. Dette kan sikkert ha påvirket Initium-studien.
I tillegg kommer så hvilken effekt SARS-CoV-2 vaksinasjon kan ha for Initium-studien. Det er nok fair å oppfatte dette som det 4. medikamentet i studien men som ikke er tatt hensyn til i protokollen og dermed rapporteringen.
Jeg tror premissene for å gjennomføre en studie under kontrollerte forhold har vært under press i Initum-studien. I tillegg har det vært hele 39 studiesentre involvert i studien. Jeg tror rett og slett at tidspunktet for denne studien i forhold til pandemien spilte en rolle for utfallet av studien.
12 Likes
“Det er verdt å merke seg reduksjonen i hudkrefttilfeller. SARS-CoV-2 vaksinasjon er fair å oppfatte som det 4. medikamentet i studien men som ikke er tatt hensyn til i protokollen og dermed rapporteringen.”
En mulig konklusjon er dermed at Covid vaksinasjonen har gitt en boost i effekt for særlig SOC-behandlingen.
Det bør jo dermed være all grunn til å analysere hva som i tilfelle gir Covid-vaksinen en slik effekt.
Covid-vaksinen trener som kjent opp kroppens immunforsvar. Det bør også virke i kreftsammenheng. Ikke bare i forhold til virus.