Det er et veldig, veldig godt poeng. Altså at man sementerer sine egne overbevisninger ved å pøse dem ut på forum. Har ikke tenkt på det, og jeg pleier å tenke en del!
1 Like
Hvorfor må de gjennom fase 1 med bemcentinib en gang til? De har vel vært gjennom fase 1 flere ganger med den tidligere og funnet den trygg! Er det fordi det denne gangen er i kombo med keytruda? Krysser fingrene for at de tidlige funnene de gjør i fase 1 er særdeles positive. 
Jepp, pga ulik kombinasjon.
1 Like
Slik jeg skjønner dette; nei, det er ikke pga annen CPI, men fordi de ikke er sikre på optimal dose BEM i denne settingen. Dose eskalerende fase 1 skal gi info på hvilken dose BEM gis i fase 2 delen av studien, rer tittelen på studien og design. Generelt sett kan man gjøre drug-drug interaksjons studier i dyr eller litteratursøk hvis regulators krever dette hvis det er snakk om ny kombinasjon.
The primary purpose of this study is to determine the safety and tolerability of the combination of bemcentinib with chemo-immunotherapy (CIT) to identify the recommended phase 2 dose (RP2D) when administered as first line (1L) treatment in participants with locally advanced (Stage IIIb/IIIC) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC with no actionable mutations and to determine the anti-tumor activity of the combination of bemcentinib with CIT when administered as 1L treatment in participants with locally advanced (Stage IIIb/IIIc) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC with serine/threonine kinase 11 (STK11) mutation and no actionable mutations.
2 Likes
Tango Therapeutics har nå dosert første pasient i fase 1/2 i blant annet NSCLC med STK11: https://www.precisionmedicineonline.com/precision-oncology/tango-therapeutics-begins-phase-iii-trial-tng260-keytruda-stk11-mutant-tumors
Edit: Noen ganger er ovenstående bak betalingsmur/innlogging, andre ganger ikke, så her er kopi av hele, klikk her for å vise teksten:
NEW YORK – Tango Therapeutics on Monday began treating patients with STK11-mutant cancers in a Phase I/II trial of its CoREST inhibitor TNG260 plus Merck’s Keytruda (pembrolizumab).
The first-in-human trial will include 126 patients with advanced or metastatic STK11-mutant solid tumors. Researchers will enroll patients with non-small cell lung, endometrial, pancreatic, cervical, breast, and unknown primary cancers in the trial, along with other solid tumors. The trial features planned dose-expansion cohorts of patients with STK11-mutant, KRAS-mutant, and STK11-mutant, KRAS wild-type NSCLC.
TNG260 is designed to address checkpoint inhibitor resistance through STK11 loss of function by targeting the CoREST, or co-repressor of repressor element-1 silencing transcription, complex. The CoREST complex regulates immunomodulatory protein expression in STK11-mutant cancers, according to the company.
In April, the US Food and Drug Administration granted Tango fast-track designation to study TNG260 in combination with an anti-PD-1 antibody in patients with STK11-mutant NSCLC.
Dette minnet meg på at dette er i kombinasjon med Keytruda fra Merck, så da utelukker det at jeg har rett i min siterte synsing ovenfor. Merkc har altså ikke noe imot å tilby Tango Therapeutics medisin.
Deres fase 1/2 ser ut til blant annet å være for å finne riktig dosering, akkurat som BerGenBio også holder på med akkurat nå. Jeg legger merke til at de kjører flere forskjellige krefttyper i tillegg til NSCLC i denne innledende studien, og vil tro at det fører til veldig mye raskere rekruttering.
Her er selve pressemeldingen: Tango Therapeutics Announces First Patient Dosed in TNG260 Phase 1/2 Trial in Patients With STK11-Mutant Cancers | BioSpace
Dette er forøvrig ingenting å bekymre seg for dersom man stoler 100% på Olin, for han mente i svar på mitt spørsmål på nyeste webcast at slik konkurranse var en god ting for BerGenBio.
Edit: Jeg tror han brukte ordene “thats actually a good thing”, men jeg orker ikke se videoen på nytt. I stedet har jeg nå lastet den opp på Vimeo, så kan de som er interessert sjekke det opp selv: 02.06.2023_11.02.08_REC on Vimeo
3 Likes
Interessant. Kan jeg spørre, er varigheten til en studie ganske avhengig av rekruttering? Slik at 1a/2b begge kan gå raskere eller tregere på den måten?
Noen som vet estimert varighet på de to studiene?
Tango er interressant, og ser at de har fått Fasttrack på 2. linje STK11, men de angriper sykdommen med TNG260 som er en CoREST inhibitor, og ikke AXL inhibitor som BGBIO bruker.
2 Likes
Jeg tror ikke det er avklart om det blir 1L eller ikke. Hvorvidt det er en AXL-hemmer eller ikke, ser jeg ikke som relevant. Edit: Men om de ikke ender opp med 1L og Merck/keytruda, kan det fortsatt være at min spekulasjon ovenfor om at Merck ikke vil samarbeide med BerGenBio på studien kan være relatert til at det er 1L.
Nytt abstrakt som er publisert 2. august tar for seg mulige behandlingsmetoder mot Fibrose.
https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/btm2.10579
Bemcentinib (BGB324), a small-molecule inhibitor of the AXL pathway, was found to block the fibrotic process and prevent matrix-stiffness in human intestinal organoids promoting myofibroblast apoptosis42 suggesting inhibition of the AXL pathway as a candidate for anti-intestinal fibrosis.
2 Likes
Fra artikkelen som siteres i reviewartikkelen: “inhibiting AXL signaling could represent a novel approach to antifibrotic therapy for intestinal fibrosis such as in Crohn’s disease” (Inflamm Bowel Dis, Vol 27, Number 3, March 2021).
Crohn’s disease affects about 3.2 per 1,000 people in Europe, North America, and the UK.
Og tilbake til realisme; selskapet har ikke pt klart å gi noe ROI fra AML/MDS programmet, Covid programmet eller Tilvestamab programmet. På NSCLC starter man på scratch igjen med en fase 1/2 studie i STK11 pasienter. Tror ikke nye indikasjoner er det man skal ha fokus eller håpe på nå, og spesielt ikke fibrose, som det pt ikke finnes noe god behandling for.
Tror aksjonærer burde være fornøyde hvis man klarer å gjennomføre STK11 studien uten ytterligere utvanning eller forsinkelse. Det i seg selv vil være en bragd for dette selskapet basert på tidligere performance.
3 Likes
At AXL-hemming kan motvirke fibrose er ikke en ny oppdagelse. Fra før er det nok lungefibrose som ligger nærmest de eksisterende satsingsområdene til BGBIO. Enig i at BGBIO ikke på egenhånd nå bør starte studier av Crohns sykdom (men kanskje vi ser en forskerdrevet studie).
Det mest interessante med den aktuelle publikasjonen er at den støtter eksisterende data om AXL-hemming og fibrose.
2 Likes
Personlig vil jeg mene at selv en forsker initiert studie på IBD vil gi lite mening nå som IBD begynner å bli veldig crowded med flere lovende late stage drugs. Sist er vel Prometheus som nylig viste såpass lovende data på IBD til at Merck kjøpte PRA023 for $10.8 Billion,
Kjenner til at BGBIO har hintet til fibrose i deres tidigere presentasjoner og da pekt mot prekliniske data på AXL-hemming i både nyre, lever og lungefibrose, men realismen her er at dette er alle indikasjoner som er uhyre vanskelige. Er ikke uten grunn det pt ikke finnes noen som helst godkjente legemidler som forlenger livet eller reverserer fibrose i disse organene.
Tror dere på se på caset litt mer sobert.
2 Likes
Man kan spørre seg: Hvorfor ikke glemme fibrose, og bare interessere seg for kreft?
Grunnen til at begge er relevante er at EMT (epithelial-mesenchymal transition) som ses ved både fibrose og kreft kan påvirkes av AXL. I den sammenheng er det interessant at man ved IBD (Inflammatory bowel disease) ser nettopp både fibrose og økt kreftrisiko.
For de som er interessert i flere detaljer når det gjelder fibrose/EMT/kreft ved Inflammatory bowel disease, se f.eks. (J Pathol Transl Med. 2023 Jan; 57(1): 60–66):
Pathogenesis:
Fibrosis is an irreversible process that occurs as a consequence of chronic inflammation. It results in persistent luminal narrowing and strictures. Anti-inflammatory agents do not prevent or treat fibrosis in IBD, even if they improve the inflammation [13]. Because the fibrotic process is not affected by various IBD treatments, researchers have focused on inflammation-independent mechanisms, such as genetic factors, environmental risks, and the gut microbiota, which are known to affect the prognosis of fibrosis [14]. Moreover, intestinal fibrosis can be observed alongside excessive deposition of ECM and activated mesenchymal cells in the intestinal wall [15]. The main known drivers of this fibrosis mechanism are soluble molecules (cytokines and growth factors), the epithelial-mesenchymal transition (EMT), the endothelial-mesenchymal transition (EnMT), and the gut microbiota.
EMT and EnMT:
The EMT is a well-known phenomenon in malignant neoplasms and literally describes a phenomenon in which tumor cells with epithelial features acquire a mesenchymal tendency to break the resistance of the surrounding ECM, facilitate local migration and invasion, and exhibit aggressive behavior [48]. It is also a mechanism of distant metastasis, in which epithelial cells are attacked by immune cells, or an apoptotic program is initiated when epithelial cells float away from their location, especially when they enter the blood flow, which is the starting point of distant metastases [49].
In IBD, damaged intestinal epithelial cells are activated, and the EMT pathway is initiated. This change can be shown by a loss of epithelial marker expression … in the enterocytes of inflamed foci and increased expression of mesenchymal markers…
Om man er interessert i å sette seg mer inn i dette, så er det ikke vanskelig å finne mer informasjon om AXL og EMT, og AXL og behandlingsresistent kreft.
3 Likes
Dette du viser til er forståelsesmodeller og prosesser som danner hypoteser. Prosessene ved EMT er vel beskrevet, men det er mye som er rapportert å spille en rolle og ingenting pt som har effektivt vist effekt i pasienter.
Når du leser en review så kan det sammenliknes med å lese et salgsdokument fra en selger som jobbet spesifikt med produktet som det skrives om (aka forsker som forsker på feltet som omtales). Vitenskapelig metode skal være objektiv og nøktern, men det har sine alvorlige mangler ved at det aller meste av negative data (som ikke fungerer) publiseres ikke. Dermed blir reviews i overkant skjevfordelt med en seleksjonsbias.
Basalforskning er også veldig avhengig av modeller og metoder man har til rådighet. Til syvende og sist bruker man modeller og målemetoder til å mimikere det som skjer i mennesker og sykdom. Biologi er svært sammensatt og rikt, mens modeller fanger kun få aspekter av kompleksiteten.
Slik jeg ser det, basalforskning har to iboende svakheter:
-
Ting er i svært liten grad reproduserbart. Omlag 70% av basalmedisinske forsøk er ikke mulig å reprodusere av andre uavhengige labber. Selv halvparten av en gruppens egne forsøk er rapportert til å ikke være reproduserbare av gruppen selv. Er flere liknende kilder på dette i Nature og Lancet.
-
Siden man jobber med modeller og metoder som kun fanger noen fasetter av noe uhyre komplekst, og ting er lite reproduserbart, ser man at veldig lite av det basalmedisinske er translasjonelt gjeldende til pasienter og mennesker. Det er derfor så mye fungerer i celler og dyremodeller dog feiler i klinikken. Det er derfor legemiddelutvikling er høy risk og kostbart.
BP er klinkende klar over disse to svakhetene.
Under er et modellert bilde av en celle med dets proteiner. Som du ser er det en stor rikdom og kompleksitet. Hvilke av proteinene og endringer er kausale ved sykdom og hvilke er artefakter er vanskelig å vite. Hva kan hemmes og vil gi netto positive effekter enn negative etc er vanskelig å vite pga begrensinger i modeller og målemetoder.
Slik det tidvis holdes på her, altså referer til diverse basale artikler og reviews, er noe som er hypotesegenererende for ytterligere basalforskning og forhåpentligvis i menneske en gang, men pt er dette bare løse hypoteser og og alt for høy risk å kaste penger etter i klinikken. Altså, hvis man er en erfaren legemiddelutvikler eller legemiddelinvestor. Om BGBIOs management og hovedinvestorer er karakterisert som drevne og erfarne tror jeg det er delt meninger om.
Lykke til!
5 Likes
Det er derfor jeg skrev: “Det mest interessante med den aktuelle publikasjonen er at den støtter eksisterende data om AXL-hemming og fibrose.”
Ellers må jeg si tallet 70% virker høyt. Men tallet avhenger naturligvis av hvordan man beregner det. Man kan sikkert regne seg frem til 70% om man velger en metode som maksimerer tallet, for å få data som er oppsiktsvekkende nok til å la seg publisere og bli lagt merke til.
I basalmedisinske forsøk der man ofte jobber med enklere systemer har man i utgangspunktet bedre kontroll på betingelsene enn i kliniske forsøk. Hva skulle tilsvarende tall for kliniske forsøk være om man regner på samme måte?
(Dette med 70% mener jeg du har skrevet tidligere i denne tråden. Det er jo hyggelig å se at du har adoptert formelen min med å snu bunken når man er tom for argumenter 
)
Edit: 70% manglende reproduserbarhet vil også avhenge av hva man mener med “reproduserbarhet”. Hvis man mener at et funn med et legemiddel i et begrenset “in vitro” testsystem har samme effekt i en klinisk “in vivo” studie så er jo 30% reproduserbarhet ikke så galt.
Jeg kjenner meg igjen på dette, ved at det finnes flere positive artikler om f.eks. AXL-hemming enn negative/kritiske. Nå som jeg ikke eier aksjer lenger, oppleves det enklere å dele kritiske artikler enn før, jeg har derfor letet opp én artikkel jeg husket fra tidligere som jeg vil dele nå (si fra hvis dere vil jeg skal lete opp mer tilsvarende).
Artikkelen er fra mars 2022. Jeg sliter med å vurdere betydningen av det som kommer frem, og spesielt dette som skrives om “off-target effects” som slik jeg forstår det kan resultere i “toxicity” som man ikke ønsker, er slikt som jeg hadde satt veldig pris på om noen med bedre kompetanse kan kommentere. Jeg har uthevet teksten der den er mest relevant for det jeg hadde ønsket mer informasjon om betydningen av
Forøvrig, dette med at blant annet bemcentinib sin effekt muligens kan være et resultat av såkalt “AXL-Independent Manner” fremstår ganske oppsiktsvekkende for meg, og det ville ikke vært særlig positivt slik jeg leser det, for da er jo grunnlaget med AXL-hemming snudd endel på hodet. Men igjen, jeg sliter med å vurdere dette skikkelig, da jeg ikke har god nok kompetanse. Merk også at det er noen drøye uttalelser relatert til bemcentinib sin effekt i forbindelse med covid-19:
Bemcentinib and Gilteritinib Inhibit Cell Growth and Impair the Endo-Lysosomal and Autophagy Systems in an AXL-Independent Manner: Bemcentinib and Gilteritinib Inhibit Cell Growth and Impair the Endo-Lysosomal and Autophagy Systems in an AXL-Independent Manner | Molecular Cancer Research | American Association for Cancer Research
Strikingly, Lotsberg and colleagues have recently shown that pharmacological inhibition of AXL with bemcentinib impairs autophagic flux and triggers immunogenic cell death in non–small cell lung cancer (NSCLC) cells resistant to first- and third-generation EGFR inhibitors (33). However, prior research of Chen and colleagues revealed that the suppression of autophagic flux is not a result of AXL inhibition but rather an off-target effect of bemcentinib (34). The discrepancy between those studies together with the fact that AXL is a therapeutic target and its inhibitors are currently being tested in clinical trials underscore the need to better characterize the impact of AXL depletion and its inhibitors on cell signaling, various intracellular processes, and cell growth. This is particularly important for ensuring patient safety and reducing risk of drug withdrawal due to toxic side effects.
Altogether, in line with the study of Chen and colleagues (34) but in contrast to Lotsberg and colleagues (33), our results imply that AXL depletion does not impair the endo-lysosomal and autophagy systems, and the negative impact of bemcentinib and gilteritinib on endo-lysosomal compartment and autophagic flux is the result of off-target effects of these inhibitors. Interestingly, Chen and colleagues proposed that bemcentinib acts as a lysosomotropic agent that in its protonated state accumulates extensively in the acidic compartment of lysosomes (34). Because lysosomotropic agents are known to inhibit viral infection, including SARS-CoV-2, it is highly possible that the anti–SARS-CoV-2 effects of bemcentinib and gilteritinib result from alkalescent properties of these inhibitors but not from AXL inhibition, and such possibility requires further investigation (10, 32, 46–49).
Several types of cancer cells have been shown to depend on AXL for proliferation, whereas proliferation of others was unaffected upon targeting of AXL (37–41). These differences may result from off-target toxicity of the method used to target AXL, or reflect cell-type specificity. Thus, it is still a matter of debate whether AXL is needed for proliferation of cancer cells or it is rather implicated in triggering and/or supporting a more aggressive and invasive phenotype (41).
In summary, we showed that GAS6-induced activation of AXL triggers early suppression of autophagy; however, targeting of AXL by its pharmacological inhibition with LDC1267 or CRISPR-Cas9–mediated KO does not affect the process of autophagy. Importantly, our data revealed that bemcentinib and gilteritinib abrogate autophagic flux in an AXL-independent manner that reflects off-target effects of these inhibitors.
AXL inhibitors are in clinical testing, thus, it is essential to carefully examine their cellular mechanisms of action and possible off-target effects to ensure patient safety. Here, we systematically characterized and compared the activity of two selective AXL/TAM inhibitors (bemcentinib and LDC1267) and one multikinase inhibitor (gilteritinib) in glioblastoma cells. All three AXL inhibitors blocked activation of the GAS6–AXL signaling pathway; however, our data demonstrated that LDC1267 is overall a more potent and specific AXL inhibitor in comparison with bemcentinib and gilteritinib. In contrast, bemcentinib turned out to be the least potent AXL inhibitor. Moreover, both, bemcentinib and gilteritinib, displayed off-target effects as they evoked changes in the endo-lysosomal and autophagy systems and inhibited the growth of cells independently of whether they expressed AXL or not.
In summary, we reported that GAS6-mediated AXL activation has a positive effect on the growth of glioblastoma LN229 cells; however, AXL is not essential for the proliferation of these cells. Importantly, our study revealed that LDC1267 is a more potent and specific AXL inhibitor in comparison with bemcentinib and gilteritinib, which display off-target effects on cell growth as well as the endo-lysosomal and autophagy systems. Thus, our data imply that any further conclusions on the role of AXL based on experiments performed with the usage of bemcentinib or gilteritinib should be drawn very carefully and require validation in AXL-depleted cells. Moreover, the off-target toxicity and effects of bemcentinib and gilteritinib identified in our study have important implications for ongoing clinical trials.
2 Likes
Interessant arbeid. Forskerne har funksjonelt slått ut AXL signalering vha CRISPER-Cas9 og sammenliknet effektene ved slik bortfall med farmakologisk hemming av AXL med BEM, LDC1267 og gileritinib.
I essens tyder deres data på at enkelte effekter av BEM og gileritinib mulig skyldes off target effekter og ikke AXL hemming spesifikt. Off target effekter er effekter på andre proteiner/uspesifikke effekter i annet vev enn det ønskede vevet/målproteinet. De spekulerer videre rundt muligheter for at effektene av BEM i covid kan skyldes andre effekter enn spesifikt AXL hemming.
Slik off target effekter er mer vanlige med små molekyler enn biologiske legemidler. Man ønsker å ha minst mulig off target effekter da dette er med på å trigge bivirkninger, toksisitet og begrenser doseringen av et legemiddel.
Forøvrig finner forskerne at blant de tre AXL hemmerne så var det LDC som best hemmelig AXL.
3 Likes
Takk for informasjon som bekrefter min egen vurdering, samt mer informasjon/forklaring som gir meg enda større forståelse. Du nevner at LDC var den som best hemmet AXL blant de tre, og da vil jeg gjerne benytte anledningen til å påpeke at bemcentinib var den minst potente AXL-hemmeren blant dem:
In contrast, bemcentinib turned out to be the least potent AXL inhibitor.
1 Like
Dette blir typisk eksempel på «kritiske spørsmål» en vil få fra BP i en due diligence; BGBIO må forklare funnene til disse uavhengige forskerne og overbevise BP om at konklusjonene i artikkelen ikke er så relevante.
Sånn går no dagan…
1 Like