Og så er det en til som ikke står på listen, nemlig Release i Asia. PW på Q1: “And as we have said earlier, we are looking at determining how we want to do this by the end of first half. So I will come back by the end of first half and tell you about this.”
7 Likes
God Morgen. 
12 Likes
Den nyheten er vel fra 23 mai?
1 Like
Ja, men fint at det blitt gjentatt i Nordic Life Science.
7 Likes
Mens vi venter på nyheter kan vi jo se litt på hva slags statistikk som PCIB benytter i RELEASE og hva som skal til for å få en tidlig avbrytelse av kontrollarmen.
RELEASE er som kjent et event-drevet studie. Det er oppnevnt en monitoreringskomite og disse har full tilgang til dataene. Interimavlesningen kjøres ved 60 PFS events, men komiteen følger med og kan avbryte før det.
Etterhvert som dataene kommer inn, vil statistikeren kjøre sine analyser. En svært utbredt metode er å bruke et såkalt O’Brien-Fleming design med stopp barrierer.
Nedenfor et eksempel på hvordan dette kan se ut. Statistikeren kjøres sin test-statistikk, feks en log-rank test, og får en Z-skår. Han plotter så verdien i diagrammet. Er punktet ovenfor den øvre kurven, har man med statistisk signifikans vist en forskjell mellom armene i favør av behandlingen som testes. Når det er lite data tilgjengelig kreves en stor forskjell mellom armene for å trigge en stopp. Etterhvert som mer data kommer inn, faller kurvene inn mot hverandre. I eksemplet nedenfor har de gjort 3 sjekker og vi kan se at dataene trender mot stopp grensen.
Dette var en liten smakebit. Ved en anledning hadde jeg tenkt å kjøre noen simuleringer med utgangspunkt i fase 1 dataene og ABC-02 og vise noen konkrete eksempler på hvordan det vil se ut i et O’Brien-Fleming plot.
37 Likes
Da har jeg jobbet et par kvelder med O’Brien-Fleming som lovet over.
Advarsel: Langt og teknisk innlegg, men det er nødvendig for å bygge opp argumentasjonen riktig. For hold dere fast folkens, det er mildt sagt oppsiktsvekkende data!
1. Etablere fornuftig nivåer på PFS i fimaChem-arm og kontrollarm.
Som kjent eksisterer det ikke rapporterte data fra fase 1 på Progression Free Survival. Litt pussig at selskapet ikke har hentet inn dataene ettersom det ville være svært interessant for markedet siden det er endepunktet som vurderes ved interimavlesning i RELEASE. Vel, jeg tok på meg jobben med å samle sammen informasjon vi har fått ved ulike anledninger (patentsøknad, ESMO-poster og Q-rapporter). Heldigvis kan vi trekke ganske mye ut av dette. Nedenfor en tabell hvor jeg har forsøkt å samle denne informasjonen. Alt i fargelagt ruter(unntatt grått) er ting vi vet. DOR er riktignok plassert på hhv pasient 12,14 og 16, men hvilke verdier som tilhører hvem, vet vi ikke. Men uansett, det gir et rimelig tydelig bilde. PFS for hver enkelt er forsøkt estimert ut fra opplysningene i kolonne I samt at en generell betraktning på at progresjon inntrer 3-6 mnd før død. Medianen i hele studiet er estimert til 10.5. Høres kanskje ikke veldig høyt ut, men det viktige her er at pasienter med respons og trolig også en del pasienter med SD oppnår en høy PFS. Så fimaChem-pasientene vil ha en relativt lav median PFS, men en ganske lang hale av pasienter med PFS betydelig lengre enn medianen og dermed et gjennomsnitt en god del høyere enn medianen. Jeg har trukket data til simuleringen nedenfor fra en modifisert populasjon av de dataene som er gjengitt her. (Median senket noe).
For kontrollarm har jeg diskutert med @larsmkn og @Bra_Britt de siste dagene og vi er enig i at den beste benchmark man har funnet så langt er denne studien. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27058753. Dette er den eneste studien kun med hilare inoperable pasienter som man har funnet til dags dato. Median PFS er ca 5 mnd i denne studien. Dette vil bli benyttet som et hovedscenario i analysene nedenfor.
2. Scenarier og forutsetninger
Jeg har følgende scenarier:
I hovedscenariet er forventningsverdi for PFS satt til 5 måneder for kontrollarm, i tråd med studiet lenket over. Det er trukket fra en eksponentialfordeling. For fimaChem er median og gjennomsnitt satt noe lavere enn i tabellen over (for å være konservativ).
Videre har jeg scenario A og scenario B, med verdier som framgår av tabellen over.
Ellers er følgende forutsetninger satt:
- første pasient randomisert 23.05.2019 og deretter en pasient randomisert hver 9 dag (tilsvarende 40 i året, som guidet- ingen Asia-oppside lagt inn altså).
3. Interim monitorering av RELEASE!
Med disse forutsetningene på plass var tanken å simulere hvordan RELEASE-studiet ville gå etterhvert som data kommer inn. IDMC følger med og kan komme med anbefalinger, feks avbryte kontrollarmen, evnt stoppe studiet (selv om vi vet at ingen formel futility stop foreligger). Jeg har da kjørt gjennom 3 scenarier ved disse 12 tidspunktene
01.01.2020
01.04.2020
01.07.2020
01.09.2020
01.11.2020
01.01.2021
01.03.2021
01.05.2021
01.07.2021
01.08.2021
01.09.2021
01.10.2021
og plottet inn punkter i grafen (lilla, grønn og røde kurver).
Plottet nedenfor trenger litt forklaring.
- Y-akse - z-verdier, output fra logrank test
- x-akse - Andelen event av totalt antall pasienter i studien. (0.5 betyr i dette tilfellet 93 events).
- Oransje kurve - grenseverdi for efficiacy. Enkelt sagt, kommer z-verdien over denne kurva, avbrytes kontrollarmen.
- Blå kurve - tilsvarende grenseverdi for futility. Under normale omstendigheter betyr det at hele studiet kan stoppes hvis det ikke er forskjell mellom armene. Vi vet at RELEASE er det ikke et formelt stopp kritiere.
- Gul strek - 60 events. Selskapet har kommunisert de vil se 60 events ved interiavlesning.
-Lilla, grønn og røde kurver. Her er z-verdier fra logrank-testene som er kjørt på ulike tidspunkter plottet. Når kurvene bryter den oransje streken, har man oppnådd stoppkriteriet!
Og her kommer det oppsiktsvekkende, folkens! I alle tre scenariene inntrer dette nesten nøyaktig etter 60 events! PCI Biotech har gjort hjemmeleksa si! Men det betyr også at jeg har gjort hjemmeleksa, for jeg forsøkte ikke å treffe den gule linja for å si det slik! Så jeg ble litt satt ut da jeg så det ble slik!
Kan også nevne at i alle de 3 scenariene inntrer dette i august/september 2021. Studiedesignet virker veldig robost og jeg er nå veldig optimistisk med tanke på interimavlesningen og at dette vil gi et positivt resultat og det er også relativt gode sjanser for en tidlig avbrytelse i løpet av 2021 (fra H2 mest sannsynlig).
70 Likes
Utrolig spennende oppsummering. Jeg har sagt veldig lenge at jeg synes det er beinhardt at det er så mange pasienter som må være kontrollarm i denne studien og at jeg aldri kan tenke meg at de driver på lenger enn uti 2021 før dette blir avbrutt av humanitære grunner.
Men det er all kred for å klare å lage en så sterk argumentasjon for dette.
Markedet skriker selvsagt etter å finne ut om man kan ha tiltro til den store forutseningen da:
- første pasient randomisert 23.05.2019 og deretter en pasient randomisert hver 9 dag (tilsvarende 40 i året, som guidet
Dette er min lille betenkning på dette og, at det kan ta en del tid å virkelig å få opp dampen.
13 Likes
Super godt jobbet @Investor. Jeg har sagt det hele tiden vi får AA Ila 2021. Og hvist Asia kommer på så bli’r inklusions hastigheden raskere og vi kan bli 100% Sikker.
Men her viser du det jo helt tydelig. Stor Respekt for det 
13 Likes
Har du kalkulert inn at det er lavere rekrutering i starten da sites ikke er åpnet? Som igjen kan føre til at det du skisserer inntreffer senere enn H2 2021
5 Likes
Veldig fin og gjennomtenkt graf og innlegg der, @Investor – takk for at du deler og tar deg bryet med å lage disse scenariene! Jeg er også, mtp hvordan du beskriver tenkt rekrutteringshastighet, litt betenkt ift om du har tatt høyde for at rekrutteringshastigheten nok vil være lavere til å begynne med… (Men det vil nok uansett ikke gi noe særlig mer enn et par/tre mnds utslag på nådd 60 events)
@FiloD: Tror nok det tar lenger tid enn 6 mnd fra kontrollarmen evnt slutter å rekruttere som følge av råd fra IDMC til en AA innvilges… Man vil mest sannsynlig fortsette å rekruttere videre inn i behandlingsarmen om dette skjer og gå gjennom alle tall man har og så, etter noe tid, når/om man mener pasientgrunnlaget og tallene er helt uangripelige, forberede en søknad om AA. Det vil nok ta noen mnd å skrive denne søknaden først og så må man nok forvente 5-6 mnd behandlingstid fra FDA dersom man er innvilget en PR (uten PR tar det gjerne opp mot 8-10 mnd). Så dersom en av disse scenariene slår til, så tror jeg H2 2022 er det tidligste det går an å håpe på innvilgelse av AA…
Med det sagt, en slik nyhet om at kontrollarmen legges ned av etiske årsaker vil i all praksis tilsi at godkjenning er et temmelig safe bet etter hvert…
6 Likes
Mange takk og stor respekt for et omfattende og solid arbeid, @Investor. Dette ser svært lovende ut.
Så er det gjerne riktig som et par andre har pekt på, at rekrutteringstakten til studien vil være lavere i starten. Men samtidig er den trolig fra ledelsens side konservativt anslått (ikke minst fordi ledelsen i sine presentasjoner fortsatt velger å operere med lave verdier for incidens i USA og EØS).
Dessuten - som du behørig presiserer - har du i dine simuleringer ikke regna med at det eventuelt kan komme øst-asiatiske klinikker med i studien. Skulle så skje, rykker mulig tidspunkt for interimsavlesning (NB! og da tilsvarende for avbrudd på etisk grunnlag) vesentlig nærmere i tid. For både Sør- Korea og Japan har en incidensrate om ligger om lag på den femdoble av den en finner i EØS og USA.
Dette kan gå fort, skjønner jeg. På tide å se seg om etter en eller to dedikerte partnere. Det ville, mildt sagt, vært surt om det ikke sto en slagkraftig salgsorganisasjon klar den dagen markedsføringstillatelsen ligger på bordet.
14 Likes
TyrionIV her er du ved kjernen av enorm verdiøkning for ethvert biotekselskap! Når en slik nyhet om at kontrollarmen legges ned av etiske årsaker vil det som du sier all praksis tilsi at godkjenning er et safe bet. Hvor mange partnere eller beilere vil ikke da ønske legge noen titalls milliarder på bordet? 
http://pcibiotech.no/other-presentations/pci-biotech-ipa-july-2019_pci-applications/
http://pcibiotech.no/other-presentations/pci-biotech-ipa-july-2019_fimavacc/
9 Likes
@TyrionIV
Vi har nokk litt forskellige tanker om dette. For det første så er Pcib på ballen, så en søknad vil ikke ta lang tid. Jeg tænker at mye av dette har Anders (Høgset) allerede klart.
De har jo også klareret AA pathway med FDA.
Jeg tror også at FDA og EMA vil være på ballen i dette tilfælde. Det finnes ingen standard behandling på området, og derfor heller ingen BP å ta hensyn til. I tillegg til dette så tror jeg det var @Snoeffelen som viste til flere eksempler hvor FDA kun brukte et par måneder på å godkjenne en AA. Jeg ved godt at dette ikke har med barn å gjøre som jo får helt privilegeret behandling, men… ingen standard behandling og et studie som kommer til å vise suveræn signifikans er også vanskelig å overse. Og som @Investor så elegant har påvist vil vi se dette ganske raskt.
AA gir som du vet alle privilegier, så dette kommer under alle omstændigheder til å gå raskeste veien.
Det man så kan tvile litt på er inklusions hastigheden, men her er flere ting som jeg setter min lit til.
For det første er det Karin Staudacher som kører studien. Hun har super erfaring fra Algeta, kender forløbet, faldgruberne og mulighederne, meget stærk person å ha med
USA bli’r inkluderet i år (2019). Forhåbentlig vis inkludere det 3-4 sites i Asia i år. Så i mit hodet betyr det at Ila 2020 vil vi få inkluderet ganske mange patienter. Kanske flere enn standard.
Man skal også tænke på at hele lege standen er meget motiveret. Ingen standard behandling og en mulighed for at patienten ikke vil dø av denne sygdom. (Læs holde gg åpen).
IMDC kommiteen er sammensat av topp folk, både de to KOL,s og statistikeren. Dette har PW bekreftet overfor meg personlig. Jeg er derfor 100% Sikker at når de avbryter studien så er IMDC kommiteen 100% Sikker på at dataene er gode nokk til å gå til FDA og EMA.
Att studien fortsætter med Pcib armen er helt klart, men har ingen ting med markedsadgangen å gjøre. Studien kommer sandsynligvis til at køre færdig etter at vi har fått markedsadgang.
Her er vi helt enige, og når det sker så tænker jeg som @abacus. Da har vi partner på plass eller så kommer de på plass Ila meget kort tid etter.
Jeg holder derfor fast i at vi vil få markedsadgang allerede i 2021. 
29 Likes
Her har vi nok helt forskjellig syn på tidsbruken (Det raskeste med PR som jeg har sett var rundt 4 mnd fra fda f.eks) - Jeg har ingen tro på markedsadgang før tidligst h2 2022 og mest sannsynlig 2023 - tror jeg…, men jeg håper jo du får rett… Uansett, vi får bare vente og se hvordan det blir…
Hva som blir enden på visa til slutt er vi nok mer på linje… (forutsatt at release-studien greier gjenskape resultatene fra doseeskalerings-studien…)
8 Likes
Jeg viste i forrige innlegg til at både Japan og Sør-Korea har en incidensrate for gallegangskreft på om lag den femdoble av den man ser i USA og EØS. Litt rundt tall og uten hensyn til mulig ulik fordeling mellom intrahepatic og extrahepatic, men likevel brukbart nok for vårt formål.
Når en så vet at samla folketall i USA og EØS nå er ca. 843 millioner (327+516) og for Japan og Sør-Korea ca. 178 millioner (127+51), så synes det klart at disse to landene alene representerer flere mulige pasienter enn hele USA og EØS.
Dette illustrerer hvor viktig denne regionen vil være for framtidig salg av PCIBs behandlingsløsning (legg til Taiwan, Thailand, mfl. - for ikke å snakke om Kina). Samtidig viser tallene hvilken betydning det vil kunne ha om en fikk med et par - tre klinikker fra denne regionen i RELEASE-studien.
19 Likes
Ikke glem at prisen på medisinen/behandlingen er veldig ulik i de ulike regionene. Tommelfingerreglen er jo at i USA får man det dobbelte av i Europa, og i Asia er det store forskjeller mellom de ulike landene med Japan og Sør-Korea som de som betaler mest.
Men for all del, ikke meningen å være for negativ, Asia er et viktig potensielt marked det.
4 Likes
178*5 er 890. Da blir det vel likt stort pasientgrunnlag ca…?
3 Likes
ja, nettopp. For som jeg skrev ovenfor “… så synes det klart at disse to landene alene representerer flere mulige pasienter enn hele USA og EØS.”.
@Boms. Innforstått med det du skriver. Om en så legger til grunn at en kan oppnå om lag samme pris i Japan og Sør-Korea som i EØS, så ser en at disse to landene alene kan gi langt høyere inntekter enn i hele EØS.
8 Likes
Very interesting article about blockbuster products and big pharma perceptions especially when we consider the versatility of fimachem in different cancer indications.
11 Likes
I følge artikkelen må jo PCIB være den perfekte oppkjøpskandidaten for en særdeles uanstendig neve med dollars.
Når en uanstendig sum med dollars skal konverteres til en svak krone blir det jo ekstra gøy for oss aksjonærer!
6 Likes