Dette innlegget ble rapportert og er midlertidig skjult.
Hva er bakgrunnen for UV1?
Hva var rasjonalet til oppfinnerne bak første generasjon GV1001 og andregenerasjon UV1?
Hvorfor er det tungtveiende argumenter for at UV1 vil gi signifikante, positive data?
Denne presentasjonen fra 2011 gir svaret på disse spørsmålene og burde være obligatorisk lesning på ULTI-pensum. Her tatt ut i bildeform som en liten public service.
49 Likes
Det har blitt snakket mye om KM-plottene i NIPU og lite om responsratene. Det er jo et resultat av at Helland ikke ville annonsere detaljer om dette på ESMO, men heller ville spare det til artikkelen som sannsynligvis kommer en gang over jul. Det eneste vi vet foreløpig er at responsraten (altså bedømt av sentral vurdering) var 16% i kontrollarmen og 31% i eksperimentell arm. En del pasienter går bort før man får en radiologisk undersøkelse som ev. kan bekrefte respons. Derfor er disse prosentene regnet ut fra mindre tall enn 59 i hver arm. 9 av 56 blir ganske nøyaktig 16% og 18 av 58 blir ganske nøyaktig 31%. Det neste alternativet ned i antall respondere som gir tilsvarende prosenter er bare 50 evaluerte i kontroll og 55 evaluerte i eksperimentell. Jeg tror mest på det første, og i så fall: Hva er sannsynligheten for at man skulle få disse responsratene tilfeldig dersom UV1 ikke hadde effekt?
En Chi-Square test av de tallene gir en p-verdi på 0.0602
Mens det er 9,85% sannsynlig (foreløpig!) at UV1 sin positive effekt på overlevelse er tilfeldig, så er det bare 6,02% sannsynlig at UV1 sin positive effekt på å redusere målbare svulster i pasientene er tilfeldig. Det er veldig nærme fase 3-statistikk.
51 Likes
Greit at dette intervjuet er linket her også så det ikke umiddelbart forsvinner fra småprattråden:
Edison er jo betalt av Ultimacs som sikkert de fleste vet, men innholdet til CMO står seg jo uansett.
20 Likes
Veldig bra og oppklarende intervju, men det er noe jeg reagerer på:
“When you do have the results in your trial, and you observe a hazard ratio of 0.70 for example. Then the question is how sure can you be about this. In a phase II you most likely will have an alpha of around 0.1, a one sided alpha of 0.1 and power of 80 in the study. That means that the observed number of 0.70. What you see is 80% likely that is due to biology - so it’s 20% chance that this was just random. And a 20% chance that you didn’t catch a biological effect of the vaccine. So it’s a 20% chance that the trial is negative even if the vaccine has a positive contribution.”
Dette blir jeg veldig forvirret av. Her blir det en blanding av design og observert resultat som gjør at han snakker som om det er en risiko for å faktisk begå type 1 og type 2 feil samtidig.
Først et eksempel så alle henger med:
Nullhypotese: Tiltalte er uskyldig.
Alternativ hypotese: Tiltalte er skyldig.
Type 1 feil: Feilaktig avvise nullhypotesen, altså konkludere med at tiltalte er skyldig selv om vedkommende ikke er det.
Type 2 feil: Feilaktig beholde nullhypotesen , altså konkludere med at tiltalte er uskyldig, selv om vedkommende er skyldig.
alpha er sannsynligheten for at effekt man avdekker er reell (eller skyldes biologi som Jens sier). En en-sidig alpha på 0.1 betyr at man i designet ignorerer den ene enden av halen (den under HR=0.60) og aksepterer en 10% risiko for å begå en type 1 feil, som i denne sammenhengen er å feilaktig konkludere med at UV1 har effekt. Å begå en type I feil risikerer man kun dersom man oppnår primærendepunktet og får en observert HR som er lavere enn 0.73.
power er sannsynlighet for å avdekke effekt som er reell. 1 minus power (20%) er lik risikoen man aksepterer i designet for å begå en type 2 feil, som i denne sammenhengen er å feilaktig konkludere med at UV1 ikke har effekt. Man risikerer kun å begå en type 2 feil dersom man ikke oppnår primærendepunktet og får en observert HR som er høyere enn 0.73.
Så i Bjørheims eksempel hvor man faktisk har en observert HR på 0.70, så er det ikke relevant å snakke om “20% chance that the trial is negative even if the vaccine has a positive contribution”, for det er nettopp ikke hva man i så fall vil konkludere med. I Bjørheims eksempel vil man konkludere med at vaksinen har en effekt. Og da er det bare en type 1 feil man risikerer å begå. Og risikoen for dette er maksimum 10% rett under 0,73 - hvor den jo nettopp havnet i NIPU. Man bryr seg altså bare om den enden av halen som ligger over 1.0. Om den sanne HR ligger i halen på nedsiden , så betyr det i så fall at UV1 har enda bedre effekt enn det intervallet man er 80% sikker på. Den en-sidige p-verdien av resultatet er rett og slett det samme som sannsynligheten for å begå en type 1-feil. Derfor mener jeg det er direkte feil når Bjørheim sier “What you see is 80% likely that is due to biology” - det er 90%
Edit: Etter å ha tenkt litt, det er nok ikke direkte feil å si “What you see is 80% likely that is due to biology - so it’s 20% chance that this was just random”, det er bare litt misvisende. Et resultatet i den nedre enden av halen vil også være tilfeldig og utenfor hva som er “due to biology”. Men det betyr likefullt at man bare har en 10% sannsynlighet for å begå en type 1 feil og at man kan være 90% sikker på at UV1 faktisk har effekt.
Edit 2: Bjørheim bekreftet nå pr. mail at han er enig i dette.
55 Likes
Ultimovacs Announces Completion of Exploratory Phase I TENDU Study of TET Vaccine Technology Platform Meeting the Primary Endpoint
64 Likes
(Bare legger denne her også så den er lettere å finne)
16 Likes
@Bulldre la ut denne på småprat. Syns den også hører hjemme her.
Tillater meg å lime inn et lite utdrag fra en lengre artikkel i lokalavisen i Molde med Bjørn Rune Gjelsten.
" Bidro med over 30 millioner kroner
Under behandlingen til pappa Per ble Gjelsten spurt om å ta et møte med ledelsen hos radiumhospitalet.
– De ønsket å presentere en del spennende prosjekt for meg, med tanke på om jeg kanskje hadde noe å bidra med. Jeg ønsket det, men ga beskjed om at jeg ønsket å få presentert det prosjektet de hadde aller mest tro på. Da kom de med prosjektet UV1-vaksinen, som var en videreutvikling av immunologi og immunbehandling. En klar videreutvikling av behandlingen pappa fikk. Det hadde blitt jobbet med i 25 år, og det hadde blitt brukt store ressurser, men det manglet kapital til en formell studie som ville kunne bevise effekten og eventuelle bieffekter, sier Gjelsten.
Gjelsten finansierte studien, som kostet noe over 30 millioner kroner.
– For meg ble det vanskelig å ikke støtte fase 1b-studien, siden jeg var emosjonelt involvert allerede. Jeg insisterte på at studien måtte inkludere prostatakreft. Det var to kreftformer i studien, småcellet lungekreft og prostatakreft. Studien hadde fantastiske resultater. I alt 42 pasienter var med på studiene, og 29 av pasientene fikk ønsket respons. Det betyr ikke at pasientene ble helt friske, men flere av dem lever fortsatt. Det var sterkt for meg, sier Gjelsten.
– Siden har jeg brukt mye mer tid og ressurser på kreftsaken. I dag er Ultimovacs børsnotert på Oslo børs. Det gjennomføres seks internasjonale studier, og vi har nesten 700 pasienter i testgruppene fra hele verden, med ulike former av kreft, sier Gjelsten.
Andre profilerte nordmenn har også vært med på utviklingen av Ultimovacs. Blant dem Stein Erik Hagen, som sammen med Bjørn Rune Gjelsten har væt blant de største eierne i selskapet.
Blant annet forskes det på effekten til duobehandling, som er tradisjonell kreftbehandling og den moderne utgaven av immunbehandlingen i ett.
– Studiene har pågått i noen år, og det i seg selv er positivt. Fordi en studie blir stoppet dersom et gitt antall av pasientene dør, eller får et forverret sykdomsbildet sitt. Nå er studiene ett år på overtid. At det er en effekt må bevises, og alt dette får vi svar på våren 2024, forklarer Gjelsten."
God Jul.
25 Likes
Neste kjente hendelse for Ultimovacs er avlesning av 18-måneders resultater av Initium i midten av januar 2024. Tidspunkt for forventet avlesning har blitt flyttet flere ganger og selskapet sier at det skyldes at pasientene lever lenger enn forutsatt, ref børsmeldingen 31 oktober 2023:
Ultimovacs Announces Protocol Amendment in UV1 Phase II Study INITIUM in Malignant Melanoma, Enabling Data Readout in First Half of 2024).
Før de kan ordlegge seg slik bør de være sikre på at det er årsaken, så jeg antar at de har oversikt antall eventer og kanskje også antallet som har droppet ut av studien.
Under følger oppdatering av de samme simuleringene som er gjort tidligere. Beregningene er basert på innrulleringstakten oppgitt av selskapet og relevante Kaplan-Meier -kurver oppgitt i fagfellevurderte tidsskrift. Beregningene jeg viser her er basert på KM-plottet fra CM-067, som er den kurven er den som gir lengst PFS av de to referansestudiene CM-067 og CM-511.
Simuleringene er gjort på samme måte som tidligere, se for eksempel:
og litt om bakgrunnen for analysen:
og beregninger med forskjellige konfidensintervall:
Basert på valgt KM-kurve simuleres sannsynligheten for antall eventer i kontrollarmen ved alle datoer. Tidligere har plottene gått ut 2023, men nå dekker tidsaksen også hele 2024 og det er lagt til flere evner i kontrollarmen.
Tre av kurvene er fargekodet ut fra det opprinnelige studiedesignet, hvor avlesning skulle skje ved 70 eventer:
Gul linje tilsvarer HR=1.00 og ingen effekt av UV1.
Blå linje tilsvarer HR=0.73 som er det predefinerte endepunktet for studiet.
Grønn linje tilsvarer HR=0.6 og er et ekstremt godt resultat.
Turkis vertikal linje tilsvarer datoen i dag og tilhørende beregnede sannsynligheter er gitt på grafen.
Min tolkning av dette er at, basert på historiske data, så er det stor sannsynlighet for at det er 39 eventer eller flere i kontrollarmen, og at sannsynligheten for 39 eventer ikke endrer seg mye fremover.
Plottet under gir et helhetlig bilde av studiet helt fra første innrullerte pasient og er en god illustrasjon på hvordan tiden spiller til Ultimovacs og UV1 sin fordel. Lenger tid gir større sannsynlighet for flere eventer i kontrollarmen. Den gule og grønne horisontale linjen viser 35 og 41 eventer med samme betydning som på plottet over. Til venstre i plottet ser en innrulleringen som grønn stiplet linje og covid intensiteten i Norge som grå prikket linje. Den blå heltrukne linjen viser mest sannsynlig antall eventer ved forskjellige tidspunkt, sammen med tilhørende beregnet statistisk spredning (rød og blå stiplet linje).
Det er viktig å være klar over at beregningene er basert på historiske data og antakelser hvor det bare er mulig å fange opp det som er modellert.
113 Likes
Tipper ganske mange har problemer med å forstå det siste plottet, men at mange kanskje forstår det om man skriver at det viser at man på dagen i dag med 50% sannsynlighet har 49 eller flere eventer i kontrollarmen. Som i så fall betyr bare 16 i eksperimentell arm om man regner med 65 eventer totalt per nå. Hvis dette blir det faktiske resultatet har Ultimovacs fullstendig løst kreftgåten. Det er det nok de færreste som tror på. Men at UV1 innebærer et paradigmeskifte i immunterapi kan vi regne som godt over 50% sikkert - også et resultat under den blå stiplede vil innebære det.
66 Likes
För nya läsare ska det understrykas att modelleringarna och beräkningarna som är utförda är mycket välgjorda och bidrar med information, men att de också med allra största sannolikhet (nästan helt säkert) överskattar antalet inträffade events. Varför en tydlig disclaimer om detta inte framgår övergår mitt förstånd. Det är också för mig fullständigt obegripligt varför en uppenbart kunnig och intelligent person som @polygon skriver detta utan att kommentera problemet med censurering:
Skälet är att modellerna utgår direkt från KM-kurvorna och inte antalet events. Eftersom det i princip alltid förekommer censurering, och i en studie som INITIUM med 156 patienter nästan helt säkert kommer förekomma censurering (pat som drar sig ur studie, behöver sluta med behandling pga biverkningar etc censureras i KM-kurvan), kommer antalet events att överskattas av modellerna. Även om man utifrån historiska data skulle försöka göra en helt eventbaserad simulering, så ser oddsen nog fortfarande bra ut för att INITIUM når PE, men helt klart mycket sämre än vad som framställs i modellerna här.
Jag känner mig nödgad att understryka detta eftersom forumet verkar vara willfully blind när det gäller denna viktiga detalj.
10 Likes
Jeg ser av diskusjonen at det igjen skapes usikkerhet om sensurering er inkludert i simuleringene og hvordan det slår ut i simuleringene.
Når jeg startet på simuleringene var målet å øke forståelsen for når vi kunne forvente resultater og hvor gode de kunne tenkes å være. Selv om jeg tar en statistisk tilnærming til problemet så jeg det ikke realistisk å ta med variasjon av alle eventualiteter. Derfor er det tatt valg underveis og disse er forklart utførlig slik at det skal være mulig for de som vil å gjenskape metoden. Et av valgene er å bruke de fagfellevurderte KM-kurver direkte. Disse inneholder informasjon om eventer, inkludert informasjon om sensurering. Å argumentere for at sensurering ikke er inkludert i simuleringene er derfor ikke balansert. Så er det riktig som du antyder, at kurvene kan modifiserer slik at de blir rene event kurver. Disse kurvene vil se forskjellig ut fra KM-kurvene og dermed gi et noe annet resultat. Ulempen med å lage rene event kurver er at dersom sensureringen er forskjellig i studiet en ser på, får en enda en ny kurve og et annet resultat og vi vil stå igjen med en diskusjon om «hvordan vi skal lage riktig event kurver» og «hva skjer hvis sensureringen er annerledes» , og vi vil i praksis være like langt som vi er i dag. For å unngå disse diskusjonene har jeg valgt å bruke KM-plottene. I min vurdering har jeg lagt vekt på at hovedhensikten med simuleringene var å finne ut når det er overveiende sannsynlig at en kan forvente positive resultater, og jeg mener resultatene som jeg har vist siden 2022 gir et riktig inntrykk av dette.
80 Likes
Har fulgt dig lige siden du kom, synes du har en del gode indlæg (nogle måske lidt for upræcise og komplicerede) som løfter en del interessante problemstillinger, indlæg med tanker om mulige andre scenarier, som det er godt at få rettet en del fokus på.
En af de ting jeg synes du har gentaget gang efter gang, og som jeg mener du fejler i – er din gentagne påstande omkring, at censureringer på ingen måde er inkluderet i simuleringerne, og derved giver et alt for optimistisk tal for de hændelser der er indtruffet hidtil. (Ingen kender jo antallet pr. dags dato)
Det er/kan der være en vis sandhed i - MEN, det har ingen af de personer du formodentlig henviser til, ej heller benægtet, tværtimod - så har dette været diskuteret, blandt i andet i chatten har dette været et større diskussionsemne på et tidspunkt, ligeledes har det også flere gange været TYDELIGT GJORT i trådene, at disse simuleringer bruger som udgangspunkt KM-kurverne.
Ej heller har det været benægtet at *endnu ukendt antal” censureringer, vil påvirke det nuværende antal af disse hændelser, så din helt uretfærdige beskyldning i dit indlæg mod Polygon, må skyldes at du langt fra har fulgt godt nok med.
Selv jeg der er tal mand, men dog langt fra en statistikker – har forstået dette ved løbende at følge med i de forskellige tråde og diskussioner – alligevel så føles det som om du ”med vilje?” overser det du vil overse, blandt andet dette i det fine indlæg fra ketilaaj ovenover, som tydeligt viser at der til dels er taget højde for dette i simuleringerne:
ketilaaj
”””Et av valgene er å bruke de fagfellevurderte KM-kurver direkte. Disse inneholder informasjon om eventer, inkludert informasjon om sensurering.”””
Der vil nok uden tvivl være censureringer.
Ingen ved præcis hvor mange, og vi kan godt være uenige om antallet, UDEN derved at beskylde visse personer for, at de undlader at gøre dette, i et eller andet forsøg på at ”snyde” andre.
Derfor syntes jeg at det simpelthen er unfair at skrive så bevist hånende,
Laaarsas
Varför en tydlig disclaimer om detta inte framgår övergår mitt förstånd. Det är också för mig fullständigt obegripligt varför en uppenbart kunnig och intelligent person som @polygon skriver detta utan att kommentera problemet med censurering:
Det er jo så langt fra korrekt det du skriver her – polygon og mange flere har flere gange tydeligt nævnt, at antallet af censureringer vil have en betydning for antallet af eventer hidtil, så hvorfor lyver du, eller du har måske ikke fået læst disse tråde/indlæg.?
Jeg føler mig nødsaget til at påpege dette, fordi forummet heldigvis er mere end godt oplyst omkring OGSÅ denne vigtige detalje.
Selvsagt er det dog langt fra alle der kan, vil eller ønsker at gå lige så detaljeret ind i denne case som en del af os andre.
Sidst, det er IKKE et angreb på dig, jeg er ikke som sådan uenig i dit indlæg, men synes du går langt over stregen, ved at insinuere at andre ”lyver” bevidst
28 Likes
Husk også at selv om plottene kanskje ikke er perfekte med tanke på sensurering, så har vi også tilleggsinformasjon - Nemlig at vi ikke kommer til å lese av på 70 events. Dette sier Da Sousa at kan ta “months or even years” Dette KAN kanskje (?) i teorien skyldes en helt avsindig sensureringsrate i studien, men når vi da kan anslå at vi leser av på 60-65 pax så er det vel mer sannsynlig at noe annet enn sensurering er den største forklaringsvariabelen for hvorfor vi er på overtid av overtiden.
Det kan være noe pga sensurering, noe pga friskere kontrollgruppe (Selv om dette er usannsynlig i seg selv på grunn av Covid) og det kan være pga UV1. Og alle tre tingene kan faktisk stemme samtidig som vi får et utrolig bra resultat.
20 Likes
Jeg synes det er viktig å inkludere at UV1 fungerte godt i mesothelioma. Alt peker i riktig retning (nå også kursen). Jeg er fan av å ikke overkomplisere og prøver å tenke enkelt rundt caset:
- Vi har solide fase 1 data
- NIPU var en suksess
- INITIUM er på (ekstrem) overtid
- Malignant melanoma responderer bedre på immunterapi
- NIPU viste at UV1 øker immunrespons
Disse fem tingene bør lede til et meget godt INITIUM resultat😊
28 Likes