Dette gjelder spesielt i cancer hvor man ikke like ofte randomiserer. Randomisering er mer vanlig i andre terapiområder.
Personlig føler jeg historiske LOA er noe man gjerne kan ta i bruke hvis man ikke har et greit begrep om den spesifikke biologien og mekanismen. Blir en veldig uraffinert måte å måle på. Sier noe om et stort tallmateriale generelt sett, men begrenset verdi case by case.
Viktig å se på totaliteten av data og mekanismen for det spesifikk legemidler man diskuterer.
Hvor tar de det fra ?
3 norske analytikere skal mene at ULTI vil gå med overskudd allerede inneværende år…
“Ultimovacs is bordering on breakeven, according to the 3 Norwegian Biotechs analysts. They expect the company to post a final loss in 2022, before turning a profit of kr358m in 2023”.
Må være den gjengse investor fra Finansavisen forum som har laget denne analysen
Autogenerert spam.
Simplywallstreet er selvsagt bare noe autogenerert fjas.
Men det er faktisk sånn at DNB i sin analyse har anslått at ULTI skal få en inntekt på 2-300 mill i 2023, angivelig up-front på en UV1-deal.
Hvor de har tatt dette tallet fra, vites ikke. Men det viser kanskje bare hvor mye “fingeren i været” disse analysene er bygget på.
Hva kaller man sånt?
“Kunstig Ignoranse” (KI) / “Artificial ignorance” (AI)
Har snubla over denne tjenesten før. Reinspikka vås fra ende til annen.
Det sagt, ved sterkt og signifikant resultat i Initium er upfrontbeløpet satt altfor lavt.
Definitivt. Statistikken hos bio.org er jo sammenfattet av veldig mange studier, og man må jo vurdere hver case for seg selv. Likevel er det i mine øyne OK å ha kjennskap til så man beholder bakkekontakten mtp de generiske sannsynlighetene.
På samme måte som alle andre biotekselskap må man vurdere Ultimovacs utifra hva de har vist av data og hvordan de har lagt opp det regulatoriske løpet.
Vi har sett data fra fire fase 1-studier med UV1; hvorav 2 av disse har vært i kombinasjon med andre immunterapier (ipililumab i ipi-studien og pembrolizumab i UV1-103 - begge i melanom).
De fire fase 1-studiene har isolert sett få pasienter i hver studie, og de har vært designet for å gi forskjellige svar. Prostatastudien fortalte at vaksinen er trygg å benytte
i pasienter, mens lungekreftstudien var en doseeskaleringsdose som gav data på hvilken dose man ønsket å ta med videre. Melanomstudien med ipililumab var selskapets første kombinasjonsstudie med sjekkpunkthemmer og den hadde også en meget god historisk kontrollarm i fase 4-studien IPI-4 som ble innrullert på samme sykehus, av de samme legene og med de samme innrulleringskriteriene. (Bias her kan være seleksjon av pasienter til å være med i ipi-studien til Ultimovacs f.eks). **Pembrolizumabstudien UV1-103 har blitt gjort mange år etter disse for å skaffe nødvendig sikkerhetsdata på UV1 + PD1-hemmer, men også her følges pasientene opp for effekt som et sekundært endepunkt (at de også måler effekten, men at det er mindre viktig enn sikkerhet).
Alle disse fire studiene har vist gode signaler på at UV1 gir T-celler som har en klinisk effekt, men alle studiene kan også isolert sett være et resultat av seleksjon av pasienter eller annen flaks.
F.eks så er det jo sånn at innrulleringskriteriet i lungekreftstudien er at pasientene skulle være i remisjon (kreften har gått tilbake) etter annen behandling før de fikk lov å bli med i studien. Sjansen er derfor tilstede for at man bare har innrullert pasienter som ville levd like lenge som de gjorde med UV1 i tillegg ved et rent sjansetreff. Vanligvis skulle jo 5 års overlevelse med denne pasientgruppen vært ~5%, men med UV1 ble f.eks 4 års OS 39% (over alle dosenivåene, tallet var størrre i de høyere kohortene).
Det samme kan sies om prostatastudien og ipililumabstudien, og også om pembrolizumabstudien. Isolert sett kan alle resultatene oppnås ved flaks, og vi har jo også sett et stjerneeksempel på nettopp det i konkurrenten BEMPEG - som feilet etter like gode resultater som Ultimovacs hadde, dog i èn studie som jeg har sett.
Det man må forsøke å spørre seg selv om er:
Jeg har tenkt nøye og lenge på dette og personlig har jeg kommet fram til at sjansen for at UV1 fungerer er så god at jeg skal eie aksjen, selv om jeg hater å satse penger på binære hendeler. Verdien av å lande en universell kreftvaksine i et immunterapifelt som er så brennhet som det er nå om dagen er udiskutabel og jeg har null tro på at ikke Oslo Børs kommer til å reprise aksjen kraftig dersom resultatene er gode. For ikke å snakke om at jeg tror resultatene kommer inn på en kurs som er over dagens, noe chartet ikke akkurat benekter at kan være en realitet…
Sjekkpunkthemmere virker ved å manipulere TME (tumor micro environment) slik at kroppens t-celler slipper inn i tumor og kan gjenkjenne og angripe kreftceller. CTLA-4 virker som en brems på ekspansjon (deling og laging av nye t-celler) av T-celler, mens PD-1 er et sjekkpunkt som hindrer T-cellene i å angripe tumor.
Kort sagt; ipililumab gir en større ekspansjon av T-celler, mens nivolumab slipper de inn i tumor. I teorien.
UV1 er designet ut i langtidsoverleverne i den første generasjonen av telomerasevaksinen til Gaudernack og co - GV1001. Blant annet har de sett hvilke peptider som ble naturlig selektert for i langtidsoverleverne fra de studiene, og så har de designet UV1 ut i fra det kriteriert, men også et par andre (at det skal være en universal vaksine f.eks).
Rasjonalet for den kliniske utprøvingen av UV1 er altså at UV1 skal tilføre kroppen relevante T-celler, ipililumab skal sørge for at de blir kraftig ekspandert, og nivolumab skal hjelpe til med å slippe T-cellene inn i tumor. Doble synergier med andre ord.
Man har sett lite positive randomiserte data fra kreftvaksiner, men hvor mange randomiserte studier har man sett med vaksiner + sjekkpunkthemmere? Ikke mange, MEN;
Moderna sin PCV (personalized cancer vaccine) leste nettopp av positivt i adjuvant setting i melanom sammen med pembrolizumab (etter operasjon) og selv om selv det kan være et blaff så har det gjort mange enda mer ivrig på UV1.
Mer svar på spørsmålene får vi når som helst, fra nå og ut mot sommeren.
Aksjen reagerer som forventet etter et veldig kjedelig fjorår, med å tegne en fint oppgang og å gi et åpenbart bilde av den fundamentale sannheten i selskapet; uansett hva sannsynligheten er akkurat nå… Så blir den større og større for suksess for hver dag.
Vi som satt tungt gjennom «peak-risk» fikk dårlig betalt takket være et uavbrutt nedsalg fra én stor aktør gjennom sektorkrakk, krig, inflasjon og rentehevinger.
Det gikk heldigvis bra. Og nå er aksjen i momentet som ble (kunstig) utsatt gjennom nesten hele fjoråret.
Sorry hvis det er noen som allerede har skrevet det før, men er et helsikes trøkk her inne så ikke lett å få med seg alt.
Er det mulig å finne ut når de første 70 pasientene ble innrullert? Det vil vel skyve tidslinjen betraktelig med tanke på sannsynlighet for positiv avlesning.
Jupp, sjekk kvartalsrapportene 
Selskapet har rapportert detaljert innrullering i studiene (som eneste selskap jeg kjenner til) ved hver kvartalspresentasjon. Dette er en forutsetning for de statistiske modellene og simuleringene gjort av fagfolkene i fundamentaltråden.
Mon tro om selskapet angrer på den transparensen i dag, men for vår del er det jo gull verdt.
Dette er kurven vi alle baserer utregningene på:
Men akkurat de 70 første er ikke en relevant størrelse på noen måte, så da mistenker jeg at du har misforstått et eller annet.
Transparensen og vår tallknusing basert på den har sikkert ført til litt ekstra mas for selskapet ja. Men samtidig gitt trygghet til investorene om at Ultimovacs ikke endte i samme bane med rekruttering som noen andre norske bios. Det tror jeg i denne perioden har vært vært viktigere enn noen ting.
Det er såklart ikke bare de tidlige fase 1 efficacy-dataene som peker i riktig retning for UV1, også de dypere analysene peker mot at T-cellene som induseres er relevante og bør kunne ha en effekt i kroppen.
En fransk studie har for eksempel vist at langtidsoverlevere i lungekreft spontant utvikler de samme T-cellene som UV1 induserer. [@polygon]
En studie i mus viser at det er synergiske effekter mellom peptidvaksine + sjekkpunkthemmer, men også (og dette er essensielt, imo) at T-cellene som blir ekspandert i tumor er kloner av nye T-celler som har migrert fra lymfer og ikke T-celler som har eksistert i kroppen fra før av og er påvirket av det sure mikromiljøet [2]
Biomarkøranalyser fra UV1-103 viser hvordan pasienter med negative prognostiske biomarkører også numerisk sett responderer bra. [3]
@h3nk1 sin post oppsummerer enda flere artikler med lesestoff om rasjonalet for UV1 som kombinasjon med immunterapi.
Spørsmål som gir vann i munnen for min del, når så mye peker mot at vi får fordelaktige svar på alle de spørsmålene, men også spørsmålene som kan gi negative svar.
Vi er helt i fronten av det mest verdifulle legemiddelområdet i hele verden de neste ti årene, folkens.
Flott oppsummert og snart vil det bredere markedet også skjønne det, med få frie aksjer i selskapet kan det bli en rå opptur fremover.
Du får også ja til det første:
Det er riktig at (minst) 10 000 realisasjoner med god tilnærming reproduserer underliggende statistikk. Altså at underliggende sannsynlighetsfordeling med god tilnærming reproduseres ved å addere (og reskalere) realisasjonene. Dette gjelder nokså uavhengig av formen på underliggende fordeling. Av erfaring vet jeg at mange har problemer med å intuitivt forstå eller “godkjenne” at man faktisk trenger antall realisasjoner i 10 000 klassen. Hverdagseksempel: det gir statistisk mening å normalfordele karakterene i en nasjonal eksamen med minst 10 000 elever, men ikke et kurs med noen hundre studenter (simuler med utgangspunkt i en normalfordeling og sjekk ut selv hvor urettferdig det blir å normalfordele et kurs med 300 studenter!).
Men så skriver du:
Denne variansen er nettopp det som gjør at denne modellen fanger opp i seg usikkerheten på en realistisk måte.
Dette blir riktig bare hvis du er enig med hovedpoenget mitt, at beregningen av sannsynligheter på gitt dato er betinget sannsynlighet , ikke sannsynlighet. Der betingelsen altså er at underliggende statistikk i Initium er gitt av PFS-plot i valgt referansestudie. Så vidt jeg vet er alle disse referansestudiene med noen få hundre pasienter og dermed selv tilfeldige realisasjoner som antakelig avviker signifikant fra en ukjent underliggende fordeling. Det beste dere kan gjøre for å demonstrere denne mer fundamentale usikkerheten er antakelig å plotte sannsynlighetskurver fra forskjellige referansestudier i samme diagram. Og jeg ser @ketilaaj har gjort nettopp dette i den ene posten ( #1426) på Fundamental-tråden. Jeg liker det så godt at jeg tar meg friheten til å copy/paste:
Vi ser at CM067 gir det mest konservative anslaget for sukssess av de to.
Ellers virker metoden deres i utgangspunktet “sound”, men jeg knager litt på om man virkelig kan anta uavhengighet mellom dato for avlesning og fordeling i kontrollarmen. Har forslag til følgende konsistenssjekk (sorry hvis dere har gjort den allerede, har ikke tid til å finlese alt i disse heftig lange Ulti-trådene):
Kjenner jeg mangler intuisjon (=opparbeidet erfaring) til å forskuttere resultatet av en slik konsistenssjekk, men forklar meg gjerne.
I hvert simulert studie deles de innrullerte opp i en eksperimentell og en kontrollarm og det jobbes videre med kontrollarmen. Under sjekk av koden har jeg konstruert mange KM kurver for å se effekter av forskjellige former på KM kurven og at koden oppfører seg som forventet. Ut fra min vurdering og etter diskusjon med andre vurdere jeg den som robust og en modell som reproduserer inputen som forventet.
Under utvikling så prøvde jeg å gå utover 10.000 simuleringer, men det ga gir ikke noe mer detaljert informasjon om dato. Som et alternativ til å kjøre mange millioner simuleringer sjekket jeg resultater med forskjellig seed til random generatoren, og det flytter bare datoene med +/- en dag. Ut fra resultatene ser jeg at usikkerheten i analysen er minst for de første eventene og øker mot halen. Dette skyldes at det blir færre og færre datapunkt her. Mange flere simuleringer ville gitt litt bedre resultat, men ikke mer verdi for formålet de her er laget; estimere når vi har et signifikant resultat.
Dette er en interessant sjekk som jeg ikke har gjort før, men som jeg har gjort nå. Her er resultatene av 10.000 simuleringer: Som du ser reproduseres CM067 rimelig godt i gjennomsnitt, men avviker noe på halen, som skyldes færre datapunkter i dette området. Flere simuleringer ville gitt flere datapunkt i dette området.
Med referanse til denne posten:
Under ser du en sammenlikning av CM-067 og CM-511. Hvis en tar utgangspunkt i en fordeling som ligger mellom disse vil en havne et sted mellom den grønne heltrukne og stiplede linjen i figuren under. Jeg har bevisst valgt å ikke basere beregningene på syntetiske kurver, kun på data oppgitt av selskapet og referanser allment tilgjengelig.
Som en entusiastisk følger må jeg bare ta av meg hatten for engasjementet og seriøsiteten som vi blir tilgodesett med av de beste bidragsyterne på denne tråden. Tusen takk.
