Vel, det er vel litt begrenset hvor mye selskapet kan snakke om det? De har poengtert dette (INITIUM vs. tidligere studier, typ CM067) i selskapspresentasjonen sin. Og i samme slengen hinta til at vaksinen kanskje fungerer bedre i enkelte indikasjoner enn andre. Forsåvidt det samme som PI i INITIUM Paul Lorigan uttalte i intervjuet med HealthTalk fra ASCO (han sa altså at han ikke trodde man kunne dra konklusjoner fra INITIUM-resultatet til de andre studiene…).
Det er vår jobb å spekulere. Selskapet får gjøre det de gjør. Selv om jeg gjerne skulle hatt en runde med q&a om hva som egentlig har hendt her også. Poenget er at Jens og Carlos neppe kan gi oss noen bedre “svar” enn de vi allerede har kommet frem til selv (misforstå meg ikke her, vi i tråden er ikke eksperter, men det kreves heller ikke voldsomt med ekspertise for å lansere teorier / synse om mulige årsakssammenhenger).
Vil tippe at stort sett alle mulige forklaringer på iFADESEN har vi som frekventerer denne tråden trolig vært innom, allerede.
Hvilke av de som er de / den riktige er på mange måter uvesentlig på kort sikt: I løpet av Q3 får vi både FOCUS-resultatet + (etter alt å dømme) NIPU OS-data. Skulle de begge ende på “dårlig”, så er Ulti pennystock og INITIUM-resultatet vil bli “sant”, samt at videre finasiering vil gå i vasken. Men om det motsatte skjer, og begge leser av med udiskutable effektsignaler, så kan vi sette noen enda større spørsmålstegn etter INITIUM-resultatet + at Ulti nok vil få et oppsving av de sjeldne.
Skal forresten komme en interim nå for IO Biotech i løpet av q3. Peptidvaksine det også, mot et annet mål enn UV1, men i malignant melanoma, i kombo med pembro. La oss si at ORR der (det er det som måles på interim) faktisk viser forskjell: Det vil i så fall bety at vi kan trekke INITIUM-resultatet ytterligere i tvil.
Derfor blir KM-plottene ofte ganske bratte i begynnelsen, fordi mange – som ikke har nytte av immunterapi – får progresjon i sykdommen ganske fort.
Tiden det tar før UV1 begynner å virke er ca. 3 mnd.
I caset UV1 + ipi + nivo vs. ipi + nivo (les: INITIUM) så kan man egentlig forvente at plottene følger hverandre frem til dette punktet.
Det er selvfølgelig fra dette punktet og ut (i tid) man håpet at UV1-armen skulle bruke lenger tid til sykdomsprogresjon enn kontrollarmen (which did not happen…).
Men, som Poly fremhever i innlegget over (fra fundamental) så innebærer denne virkemåten at av de 156 inkluderte pasientene i INITIUM, så er statistikken egentlig basert på kun 37 PFS events i kontroll- og ekspermentell arm.
Det er fryktelig få events. Så få at det faktisk må telle som en designmessig flaw i studien.
På samme måte som PFS målt med RECIST i NIPU var en designmessig flaw. Det er en grunn til at PE i fase III studien CM743 (altså ipi og nivo i 1L lungehinnekreft) ble endra til Overall Survival: Å måle prosentvise endringer i pannekakeflate svulster i lungehinna med CT er ganske vanskelig.
Men gitt at hele “resultatet” i INITIUM egentlig er basert på skarve 37 pasienter, mens man har designet studien for å lese av på 70 events for å få nok statistisk styrke, så kan man jo fort hevde (slik jeg gjør) at studien egentlig er botched, når man ikke har 70 events å lage statistikk av etter at armene (pr. UV1s virkemåte) burde / skulle skille lag.
Så det er for få pasienter i INITIUM. Alt for få.
Er også passe botched å ikke få tatt biopsier av pasientene, som av en eller annen merkelig grunn ikke ble gjort i INITIUM. Altså, her spanderer man millionbehandlinger som er cutting edge på folk, men vil ikke forulempe dem med en enkelt biopsi som kan fortelle om de er PD-L1 positive eller negative en gang? Bare totalt merkelig. Spesielt når man vet at ipi (nå håper jeg at jeg husker rett her) ikke ser ut til å virke i PD-L1 negative pasienter. Altså, tenk om dette kunne vært UV1s fortrinn? At hos PD-L1 negative så får man plutselig et like bra resultat som PD-L1 positive får med ipi + nivo? Vi vet faktisk ikke fordelingen mellom PD-L1 positive og negative mellom armene her en gang. Det er bare helt kokobahia. Og passe botched, spør du meg.
Er forsåvidt også kanskje en smule botched å bare kjøre fase II mot ukjent dobbeltkombo som man ikke har kjørt fase I på.
Man kan forsåvidt òg diskutere om PFS er et egnet primærendemål for en vaksine som UV1 / immunterapi. Alle fem studiene til Ulti så langt har PFS som PE. Heldigvis har noen evna å ta dette inn over seg, og fått utsatt FOCUS, slik at vi får 12 mnd OS med på kjøpet til 6mnd PFS (lemme guess, den kommer til å vise jack shit, men OS kommer til å trende riktig vei?)
Og så var det kanskje “heldig” (for Ulti / UV1 that is) at NIPU ble rekruttert fort og gæli, for det vil trolig innebære at det kommer noe som ligner på fullstendige NIPU OS-data i løpet av høsten; prognosene for lungehinnekreft er dessverre såpass begredelige, selv med immunterapi
Noen som har spurt ULTI hvorfor det ikke har blitt tatt biopsier og hvorfor ULTI ikke var på banen og ba om det? (Det vil også være med på å gjøre grunnlaget for re-randomiseringer mer uklart, mao. at enkelte argumenter for kan urettmessig dominere andre argumenter mot).
Den statistiske poweren til testen er elendig, grunnet mange forhold, noe det langt på vei ble argumentert for på HO 1 måned før krakket PalMek kalte det for datarisk. Så Werner, det hadde ikke vært så dumt å lese der, når ingen her var i stand til å si noe om hva datarisk kunne være og heller blokkerte PalMek, som så skrev det ut på HO.
Altså, når han sier ukjent kombo, så mener han at UV1 ikke hadde vært kombinert med INITIUM medisinen IPI+NIVO i fase 1. Det er fordi IPI+NIVO tok over som SOC fra Pembro i indikasjonen da INITIUM skulle starte opp ish.
Først var ipi, en CTLA-4-hemmer, alene SoC i melanoma. Dette var den første godkjente sjekkpunkthemmeren.Så ble pembro alene SoC som følge av KEYNOTE 006, så ble ipi+nivo SoC som følge av Checkmate-067. I dag er nivo mono og pembro mono (som altså begge er PD1-hemmere) SoC i pasienter som er for svake for bivirkningene som ipi gir. Og Ultimovacs kjørte altså en studie med ipi alene og UV1 før de kjørte en med pembro alene og UV1. Begge ga overbevisende gode resultater. Det var og er ingen grunn til å tro at ikke UV1 også skal ha effekt sammen med dobbeltkomboen.
Ultimovacs gjorde ikke noe overdrevet risikabelt på det tidspunktet da de valgte å teste mot dobbeltkomboen. Ei heller gjorde de noe overdrevet risikabelt i designet av INITIUM - de var fullt klar over at det var de 70 eventene (som altså ble 68 da de valgte å lese av tidligere) er det som definerer statistikken, og at noen titalls av dem i starten også uansett kom i eksperimentell arm før både CPI og UV1 ga effekt. Sett i ettertid skulle vi selvfølgelig gjerne hatt flere eventer å basere oss på for å snevre inn konfidensintervallet. Men det er nå engang den store forskjellen mellom en fase 2 og en fase 3.
Jeg mener alt dette snakket om å finne en «forklaring» på INITIUM er et blindspor. Det finnes sannsynligvis ikke en forklaring når selskapet selv ikke har klart det, og da er det helt enkelt tilfeldigheter som er forklaringen!
Nå mener du de 37 som Werner og jeg snakker om? I så fall er svaret: Ja det er få - altså de 68 som statistikken baserer seg på, og de 37 som jeg mener hadde mulighet til å definere forskjellen. Det skulle alltids vært flere. Særlig sett i ettertid. Men man kan ikke kritisere selskapet for det.
Nå tror jeg du må lese det innlegget Werner referer til først…
Det er litt forvirrende at Werner skriver 37 pasienter og ikke eventer. Antallet pasienter er irrelevant - det er eventer som betyr noe. Statistikken i NIPU er akkurat like sterk (eller svak) selv om det er en god del flere pasienter i INITIUM.
Hele poenget mitt kan reduseres til at dersom man skal ha tro på UV1, så må man tro at INITIUM var (veldig) uflaks, og ha tro på mindre uflaks i de andre, i praksis tre, studiene.
Jeg kan se under Ultimovacs ASA, Ordinary Shares ULTI, på Morningstar (Rating as of Jul 11, 2024) at Sissener AS har rapportert (per Jun 30, 2024) at have solgt 369.717 stk aktier. Jeg kan ikke husker Sissener har været på ejersiden. Er dette en short position? Rapporteringspligten ligger vel ved 0,5% (ca. 172.500 aktier) men kanskje de repræsentere MILLENNIUM INTERNATIONAL eller GSA CAPITAL.
Jeg synes lidt det er at søge efter en retfærdig-gørelse. Selv CRO går jo ud og siger bagefter at det studie man anbefalede - selvf. i bagklogskab - gav mest mening scientific og mindre mening commercielt…eller noget i den retning. Der var stærk scientific interesse i at få et svar med peptid i combo med SoC.
UV1+ipi phase-1 gav svagere resultater end U1+Pembro
Der er ingen phase-1 på trible combo UV1+ipi+nivo.
man fik en stor forbedring relativt ved at addere UV1 til Ipi alene - man det “hul” har Nivo jo lukket for længst…hvoraf igen - tribble combo faktisk gav mindre mening, når man ser på phase-1 baggrund.
man tog en chance her - baseret på teori - og det så lovende ud fordi studiet gik på vældig overtid…
Paul Lorigan:
Studien baserer seg på en tidligere studie med immunterapien pembrolizumab (Keytruda) som monoterapi pluss vaksinen, som viste sterke signaler, forteller Lorigan innledningsvis.
Paul Lorigan kommenterer på dette Q:
Er årsaken til at INITIUM var negativ at vaksinen var i konkurranse med en såpass sterk behandlingskombinasjon som ipilimumab/nivolumab, den foretrukne behandlingen for alle melanom-pasienter i vestlige land? – Det er ikke nødvendigvis det foretrukne alternativet, av ulike grunner, fordi den assosieres med signifikant toksisitet og bivikrninger.
Og vi ved at Pembro giver mindre bivirkninger og UV1 adderer ikke bi-virkninger. Så masser af argumenter for at vælge Pembro combo… ( men vil ikke give ny 1-linie behandling ).
Det der virkelig kan undre en er at NIPU er tripple combo UV1+ipi+nivo.
Og her har vi positive phase-2 resultater - ORR og OS ser mye lovende ud
Der var dog ikke opnået endpoint met på PFS, men umiddelbart giver det mening (anbefales det i research) at addere vaccinen.
