Tja, det er andre som evt. må spekulere mer kvalifisert i. Første tanke for min del er jo at det er tilstedeværelsen av hTERT som sådan som betyr (klart) mest. Og at det i utgangspunktet er bra hvis «density» ikke samvarierer i (for) stor grad med respons.
Hva hadde vært positivt med “there was a clear correlation between tumor hTERT density and peripheral t cell proliferation?”
I mine øyne forteller studien at ipililumab induserer Tceller som stammer fra vaksinen og ikke på slump fra hTERT i tumor.
4 Likes
Det er reaksjonen mot hTERT i tumor som er interessant. Peptidene er bare en måte å forsøke å få immunsystemet til å reagere mot antigenet fra tumorcellene.
Om man får en immunreaksjon mot peptidene er det til liten nytte dersom man ikke får en respons mot antigenene i vevet/tumor.
Manglende sensitivitet og spesifisitet mot de native antigenene er et generelt problem ved bruk av peptider til immunisering.
Det er sett på som gunstig om immunsystemet faktisk endrer på antistoff/reseptorer under en immunrespons slik at de er bedre tilpasset tumorantigener eller antigener på bakterier eller virus enn de opprinnelig var mot antigenet som ble brukt ved immunseringen.
En kraftigere respons i pasienter som uttrykker mye nativt antigen ville derfor vært positivt.
Det er jo årsaken til at Ellingsen også skriver: “there is still a need to further elucidate vaccine-specific T cell trafficking after peripheral priming and their interaction with the tumor microenvironment”.
Men hvis det nå er immunresponsen mot UV1 som man mener er interessant, så er det denne man tester i figur 1E ovenfor. Er det ikke da litt bekymringsfullt om pasienter som har de kraftigste UV1-responsene ikke får den beste kliniske effekten (i form av redusert volum med tumorvev)?
Ellingsen skriver det jo selv: “Effective induction of robust T cell responses is a prerequisite for the potential clinical activity of a TCV.”.
Nå har jeg som nevnt ikke planer om å bruke mye tid på å hakke på Ultimo her, slik andre ser som sin oppgave i andre tråder. Men etter å ha lest diskusjonen ovenfor mente jeg det kunne være nyttig med et innspill til diskusjonen. Ta det som utgangspunkt for å sjekke opp mot annen informasjon og hva ressurser med bakgrunn fra immunologi tenker om saken.
1 Like
Jeg tror ikke vi tolker setningene likt.
Hvorfor skulle det være positivt om det er mengden htert i tumor som bestemte hvor kraftig immunresponsen var?
Hvis det er varierende uttrykk av telomerase i tumor er det vel bedre om man viser at vaksinen generelt sett gir en immunrespons mot telomerase uavhengig av uttrykk i tumor?
Å vise at immunrespons mot telomerase fører til bedre PFS/OS er jo det vi får svar på i år med de randomiserte studiene…
2 Likes
Som nevnt ovenfor: Det er reaktiviteten mot tumorvevet som er interessant, ikke mot peptidene eller generelt mot telomerase…
Når man har stimulert immunsystemet til å reagere mot peptider basert på aminsyresekvensen til hTERT, så ville en kraftigere respons mot tumorvev som inneholder mer av de naturlige antigenene bli ansett som en naturlig og ønskelig følge. Det vil indikere at man har fått kryssreaktiviteten som man ønsker.
Derfor er heller ikke testen mot UV1 (figur 1E) den optimale testen på at vaksineringen gir det (ende)resultatet man er ute etter. Som Ellingsen antyder, er antakelig “interaction with the tumor microenvironment” en bedre indikasjon på hvor god vaksinen er til å oppnå de ønskede resultater.
I verste fall kunne kombinasjonen av de to poengene jeg har nevnt forstås som at man får en immunrespons mot vaksinen, men ikke tilsvarende sterk mot tumorcellenes native telomerase, og i samsvar dette så blir ikke den ønskede effekten på tumorveksten noe bedre (RECIST) når immunresponsen mot UV1 er sterk.
Nå er det mer eller mindre gjentakelser av det samme her, selv om det er forsøkt reformulert noe. Anbefaler at man bl.a. leser de to nevnte Ellingsen et al. 2022 artiklene selv.
Det jeg har problematisert her gir ikke det endelige svaret på hvor god effekten på tumorvevet er hos de som får vaksine vs de som ikke får vaksine. Vi må vente på resultatene. Poenget er at dataene som er publisert gir grunn til å stille seg noen spørsmål.
1 Like
Vi har stilt spørsmål i mer enn tre år om alt og ingenting fra tidligfasestudiene og publikasjonene basert på disse. Fint at du gjør en observasjon og deler denne.
Det er nå en gang slik at «alle» svar følger av de kommende randomiserte avlesningene og beyond. Hvorav tre av fem nå faktisk er fullrekrutterte. For min egen del er vekten av sammenfallende signaler fra fire studier veldig mye mer tungtveiende enn de mange spørsmålene man ikke har svar på om virkemåte og whatnot for verdens potensielt første evt. velfungerende (og «universelle») peptidvaksine mot kreft.
Fra presentasjonen til PI fra i fjor høst for UV1-103 har man også denne sliden:
Dette går litt over mitt hode, men skulle tro det var (like) relevant.
3 Likes
Som kjent gikk det en artikkelserie i InvestorNytt for en måneds tid siden. Den ble utarbeidet av undertegnede og sammenfattet innholdet og kunnskapen som har bygget seg opp over flere år i fundamentaltråden.
Merk at det er skrevet så tilgjengelig som mulig for at folk som ikke har spisskompetanse på biotek kan henge (mest mulig) med i svingene. Så det er ingen grunn for flisespikkere å henge seg opp i eventuell detaljrikdom som mangler. Eller modelleringene som sådan (det er godt nok dekket i tidligere diskusjoner).
På forhånd takk. Enjoy:
Ultimovacs: Norges mest spennende og underkommuniserte biotekselskap
Ultimovacs er et norsk bioteknologiselskap som jobber med å utvikle verdens første universelle kreftvaksine, kalt Universal Vaccine 1 (UV1).
Vaksinen hjelper kroppens eget immunforsvar med å bekjempe kreftceller og er rettet mot enzymet telomerase. Telomerase uttrykkes i 80 – 90 prosent av alle krefttyper og er et grunnleggende enzym for kreftsvulstene sin udødelighet og evne til å vokse. I praksis betyr dette at kreften ikke kan mutere seg bort fra telomerase som UV1 er innrettet mot. Dette gjør UV1 til en universell vaksine som kan angripe nesten alle former for kreft.
UV1 har allerede vist positive signalerer i fire ulike tidligfasestudier i prostata-, lunge- og føflekkreft. Flere vitenskapelige publikasjoner dokumenterer at vaksinen gir vaksinespesifikk og ønsket immunrespons, at effekten vedvarer over flere år, samt at pasienter opplever økt overlevelse og til og med kan bli helt fri for sykdom.
Basert på funnene i tidligfasestudiene har Ultimovacs etablert et stort randomisert studieprogram bestående av fem fase-2 studier og mer enn 670 pasienter. I studiene kombineres UV1 med den nyeste formen for immunterapi i form av sjekkpunkthemmere. Randomiserte data er gullstandarden for vitenskapelig dokumentasjon. I tiden fremover får selskapet fasit på om de har lyktes med noe så fantastisk som å ha utviklet verdens første universelle kreftvaksine.
Hva er historien bak UV1?
Historien bak UV1 begynner så tidlig som på 1970-tallet. Allerede da begynte innovative forskere å se på muligheten for at kroppens eget immunforsvar kunne læres opp til å gjenkjenne og bekjempe kreft.En av pionerne på dette området var norske Gustav Gaudernack, professor og leder for immunterapienheten på Radiumhospitalet i Oslo. Gaudernack står bak flere enn 20 kliniske studier innen kreftvaksiner, mer enn 50 patenter og 15 lisenser for antistoffer, kreftvaksiner og kreftdiagnostikk.
På 1990-tallet begynte Gaudernack å utvikle det som i dag har blitt UV1, etter at telomerase ble identifisert som et grunnleggende enzym i praktisk talt alle former for kreft. Det som gjør UV1 særlig lovende er at vaksinen er den andre generasjonen av teknologien. UV1 er med andre ord utviklet med utgangspunkt i de beste egenskapene til den første generasjonen, kjent som GV1001.
Forsøkene med GV1001 går langt tilbake i tid og resulterte i en omfattende databank med blodprøver. Gaudernack og hans team gjennomgikk alle disse prøvene og fant frem til hva som kjennetegnet de pasientene som fikk best effekt og levde lengst. Basert på dette utviklet de den andre generasjonen av vaksinen med peptidene assosiert med størst effekt og langtidsoverlevelse. Forskerne håper og forventer derfor at UV1 virker vesentlig bedre og gir kraftigere immunrespons enn første generasjon.
Ultimovacs ble grunnlagt i 2011 basert på Gaudernack sin verdensledende forskning. Gaudernack spiller fortsett en sentral rolle i selskapet som Chief Scientific Officer.
• Mer om bakgrunnen for UV1 kan du lese her: https://www.biostock.se/en/2022/12/den-innovativa-kraften-bakom-ultimovacs-cancervaccin/
• Mer om Gustav Gaudernack kan du lese her: Norsk pioner i kampen mot kreft har fått Norwegian Tech Awards hederspris - Tu.no
La oss nå se nærmere på to av selskapets randomiserte studier som er ferdig rekrutterte og får sine fasitsvar innen kort tid.
NIPU-studien: markedet misforstår positive signaler
Selskapet har som nevnt hele fem randomiserte studier i ulike kreftformer. I disse mottar kontrollarmene såkalte sjekkpunkthemmere, mens de eksperimentelle armene mottar sjekkpunkthemmere pluss UV1. Preliminære resultater fra det første av de fem studiene fikk man så nylig som 8. juni.Den såkalte NIPU-studien ble initiert av en gruppe akademikere på Oslo Universitetssykehus (OUS) i 2019. NIPU prøver UV1 i brysthinnekreft og pasienter som ikke har respondert på førstelinjebehandling (kjemoterapi).
Brysthinnekreft er en indikasjon som dessverre langt på vei er en dødsdom. Overlevelse er normalt så lav som 4 til 18 måneder etter diagnose. Akademikerne ledet av professor Åslaug Helland (forskningsleder på Kreftklinikken ved Universitetet i Oslo og OUS) initierte studien for å gå gi pasienter et håp og behandlingstilbud der de ellers ville stått på bar bakke. Her er det viktig å forstå at dette ikke er selskapets egen studie. For Ultimovacs er det like fullt svært positivt og kostnadseffektivt å få økt innsikt i UV1 sin virkemåte ved å la akademikere prøve vaksinen i ulike kreftformer og i kombinasjon med ulike legemidler. Selskapet ville aldri selv startet eller finansiert en studie i brysthinnekreft der selv ikke den nyeste immunterapien gir annet enn marginal effekt.
NIPU rekrutterte 118 pasienter og baserer resultatene på 69 av disse. Dette er et relativt lavt antall som stiller store krav til forbedring for å kunne vise statistisk signifikans. Studiens primære endepunkt var såkalt progresjonsfri overlevelse, som betyr hvor lenge pasientene lever uten progresjon i sykdommen eller død. I henhold til en ekstern og blindet gruppe radiologer nådde ikke studien sitt endepunkt på progresjonsfri overlevelse. Dette skapte en svært negativ reaksjon i markedet.
Det markedet derimot ikke har hensyntatt er at sykehusene og de spesialiserte klinikerne som følger pasientene er uenige med den eksterne evalueringen og mener at endepunktet faktisk ble oppnådd. Akademikerne sine forhåndsdefinerte analyser ga et høyst signifikant resultat for at pasientene som mottok UV1 opplevde forlenget progresjonsfri overlevelse. I alle tilfelle er det overlevelsen som vil gi fasit etter hvert som data modnes med tiden. Også når det gjelder overlevelse rapporterte professor Helland at pasientene som mottar UV1 gjør det bedre enn kontrollgruppen, men at det fortsatt er for tidlig å konkludere sikkert. Data eies av akademikerne, som holder disse under embargo for å kunne presentere dem med mest mulig slagkraft på en stor internasjonal konferanse til høsten (trolig ESMO-konferansen i oktober).
Kort fortalt er markedets reaksjon på NIPU altfor negativ. For det første er dette en akademisk initiert studie i en av verdens mest aggressive kreftformer. For det andre mener de oppfølgende klinikerne og professor Helland at UV1 gir signifikant effekt, noe som er svært positivt for denne pasientgruppen. For det tredje skal det kun en liten forbedring til i gjennomsnittlig overlevelse før alt ligger til rette for et stort fase-3 studie som vil kunne gjøre sjekkpunkthemmere pluss UV1 til ny standardbehandling i brysthinnekreft.
INITIUM-studien: alt ligger til rette for at UV1 gir ønsket effekt
INITIUM er selskapets egen flaggskipstudie i føflekkreft med spredning (malignt melanom) og har rekruttert 156 pasienter. Her eier Ultimovacs data selv og har designet studien basert på resultatene fra de fire tidligfasestudiene. INITIUM er utformet for at UV1 skal komme best mulig til sin rett i kombinasjon med sjekkpunkthemmere i en kreftform som i utgangspunktet responderer godt på immunterapi.Selskapet kjører fortsatt en tidligfasestudie med 30 pasienter (UV1-103) i nettopp melanom. Her gir UV1 positive signaler på både forlenget overlevelse og bedre respons blant pasienter som normalt sett ikke responderer på immunterapi. Mest påfallende er at så mange som én tredjedel av pasientene opplever å bli helt frie for kreft. Det viktigste å merke seg her, utover at signalene er positive, er at INITIUM bruker samme kriterier for å rekruttere pasienter. Dermed sannsynliggjør man overførbarhet av gode resultater fra UV1-103 til INITIUM.
INITIUM er designet for å gi resultater etter at 70 pasienter har fått progresjon i sykdommen. Progresjonsfri overlevelse er studiens primærendepunkt og når 70 pasienter har fått progresjon teller man opp og ser hvor mange som kommer fra henholdsvis kontroll- og eksperimentell arm. Dersom UV1 gir effekt i eksperimentell arm vil man se at pasienter fra kontrollarmen utgjør flertallet av de 70 pasientene med progresjon.
Studien pågår fortsatt og preliminære resultater var opprinnelig guidet til å komme en gang i løpet av første halvår 2023. I april i år ble imidlertid guidingen endret til 2H 2023 ettersom det tar lenger tid enn forventet for pasientene å få progresjon i sykdommen. Dette er selvfølgelig veldig positivt for pasientene, og vi skal i det følgende vise hvorfor det er sannsynlig at det er effekten fra UV1 som er forklaringen.
Sannsynligheter vs. et marked som sover i timen
Det unike med Ultimovacs er at de til forskjell fra nesten samtlige andre selskaper i sektoren fortløpende har rapportert til markedet nøyaktig antall rekrutterte pasienter i sine studier. Dette har gitt folk med tung kompetanse innen statistikk og legemiddelutvikling anledning til å kvantifisere sannsynligheten for at UV1 gir effekt.Hvordan kan man gå frem for å tallfeste sannsynligheten for at UV1 gir effekt? Veien videre følger av at man kjenner til rekrutteringstakten til INITIUM supplert med følgende informasjon:
- Det eksisterer robust historikk og statistikk på sykdomsforløpet til pasienter med føflekkreft med spredning, herunder hvor lang tid i gjennomsnitt det tar før pasientene får progresjon i sykdommen. Statistikken stammer fra nylige, store internasjonale fase-3 studier med mer enn 1300 deltakere (Checkmate-067 og CheckMate-511).
- INITIUM er designet for å være mest mulig sammenlignbar med CheckMate-067 og CheckMate-511, som dermed er historiske kontrollstudier. Det er samme indikasjon, inklusjonskriteriene for pasientene er like og behandlingen (ipilimumab + nivolumab) er den samme. I INTIUM er det altså slik at pasientene i kontrollgruppen får dagens standardbehandling (som var den eksperimentelle behandlingen i kontrollstudiene), mens den andre halvparten i eksperimentell arm får standardbehandling pluss UV1
- INITIUM er designet for å gi resultater etter at 70 pasienter har fått progresjon i sykdommen. Siden vi vet hvor lang tid dette pleier å ta med utgangspunkt i de historiske kontrollstudiene, så kan vi beregne sannsynligheten for hvor mange som på et gitt tidspunkt er forventet å ha progresjon i INITIUM sin kontrollarm.
Utgangspunktet for analysen og beregning av sannsynligheter er altså at man med stor grad av sikkerhet kan anta at pasientene i INITIUM sin kontrollarm oppfører seg noenlunde i tråd med pasientene i de historiske kontrollstudiene. Det er ingen substansielle grunner til å anta annet.
La oss legge CheckMate-67 til grunn for beregningene. I denne studien var median progresjonsfri overlevelse 11,7 måneder (for Checkmate-511 er tallet 9,9 måneder). Dette er et konservativt utgangspunkt gitt at ingen andre studier i melanom har vist bedre progresjonsfri overlevelse, tvert imot. Vi ønsker å være forsiktige i anslagene, så vi står fast ved dette. Så til neste skritt: gitt at vi kjenner rekrutteringstakten i INITIUM, så kan vi benytte et såkalt Kaplan-Meier-plott fra CheckMate-067 til å lage et script (Python) som kjører 10.000 simuleringer av INITIUM (Kaplan-Meier metoden er den foretrukne metoden for å måle overlevelse i kreftstudier, les mer om den her: https://tidsskriftet.no/2018/06/medisin-og-tall/overlevelseskurver). I hver simulering blir 156 fiktive pasienter rekruttert og randomisert mellom kontroll- og eksperimentell arm.
For hver enkelt pasient i kontrollarmen bestemmes antall dager inntil progresjon i sykdommen (primærendepunktet i studien) ved å tilfeldig velge et tall på den vertikale aksen (figur 02), og deretter registreres antall dager på den horisontale aksen (figur 02). Dette betyr at både pasientenes inkluderingsdato i studien og antall dager til progresjon er tilfeldige variabler styrt av den kjente inkluderingstakten for INITIUM og Kaplan-Meier-plottet fra CheckMate-067.
Dette er mindre komplisert enn det høres ut som. Neste grafikk gjør ting mer forståelig. Når samtlige 10.000 simuleringer er kjørt, så lager vi histogrammer over fordelingene av når relevante antall pasienter i kontrollarmen får progresjon i sykdommen. Figuren nedenfor viser resultatene for når 20, 35 (dette antallet tilsier at UV1 ikke gir effekt og at det er ingen forskjell mellom kontroll- og eksperimentell arm) og 39 pasienter (dette antallet tilsier at studien når sitt primærendepunkt med klar statistisk signifikans) får progresjon i sykdommen i henhold til historisk kontroll.
Disse histogrammene gir et tydelig budskap: det er svært høy sannsynlighet for at INITIUM allerede har nådd sitt primærendepunkt. Den grønne vertikale linjen representerer dagen plottet ble generert (her: 21.06.2023). Det blå histogrammet som representerer at INITIUM er en suksess har en topp rundt 800 dager etter første pasient ble rekruttert og faller deretter raskt frem mot dagens dato. Studiedesignet innebærer at sannsynligheten for suksess øker jo lenger tid det går.
Til slutt, for dem som fortsatt henger med, la oss illustrere den samlede sannsynligheten for at ulike antall pasienter i kontrollarmen har fått progresjon i sykdommen:
Som nevnt ovenfor er primærendepunktet i INITIUM oppnådd dersom 39 eller flere pasienter tilhører kontrollgruppen på tidspunktet studien leser av (når 70 pasienter har fått progresjon i sykdommen). For dem som er ekstra interessert i statistikk, så tilsvarer endepunktet en såkalt Hazard-Ratio på 0,73 med en ensidig P-verdi lavere enn 0,1. Med andre ord har INITIUM et robust statistisk design. Det grønne området representerer en periode på 6 uker avsatt til kvalitetssikring av dataene. Kvalitetssikring gjennomføres av et spesialisert uavhengig forskningsselskap som normalt bruker cirka 30 dager på en slik jobb. 6 uker er med andre ord enda en konservativ forutsetning.
I dag har man altså en beregnet sannsynlighet på cirka 90 prosent for at studien oppnår sitt endepunkt og er en suksess (blå linje: 39 pasienter med progresjon i kontrollarmen). Det er svært lite sannsynlig at UV1 ikke gir effekt (oransje linje: 35 pasienter med progresjon i kontrollarmen). Studien er såpass langt på overtid relativt til historiske studier at det kan være snakk om svært gode resultater som gir grunnlag for såkalt akselerert godkjenning fra myndighetenes side.
Selv uten simuleringer er det mulig å forstå at INTITIUM ligger an til å gi positive resultater. Vi vet at pasientene i CheckMate-067 hadde en median progresjonsfri overlevelse på 11,7 måneder. I dag er det til sammenligning 21 måneder siden pasient nummer 78 ble innrullert i INITIUM (median oppfølgingstid). Gjennomsnittlig oppfølgingstid for samtlige 156 pasienter er allerede 21,5 måneder.
Kort fortalt: markedet har ikke tatt innover seg at man relativt enkelt, slik vi har gjort her, kan dokumentere høy sannsynlighet for at UV1 gir effekt og at INITIUM leverer verdens første randomiserte Proof of Concept for en universell kreftvaksine.
Posisjonert for en verdenssensasjon
Moderna og Merck var nylig gjenstand for overskrifter og oppmerksomhet over hele verden da de presenterte lovende resultater fra en randomisert fase-2 studie hvor de testet en personlig tilpasset kreftvaksine på pasienter med føflekkreft. Markedet mente det rettferdiggjorde en kraftig økning i selskapenes monumentale verdsettelser.Den hellige gral innen moderne kreftbehandling vil være å øke effekten av immunterapi ved å legge til et legemiddel som kan anvendes i flest mulig kreftformer, i ulike kombinasjoner og i ulike faser av sykdommen. Ingen annen legemiddelkandidat under utvikling i dag er nærmere å representere dette idealet enn UV1.
En persontilpasset vaksinetilnærming er tidkrevende, kostbar og krever sofistikert utstyr på lokasjonene som gir behandlingen. UV1 er generisk, billig å produsere, administreres enkelt med en sprøyte og kan kombineres med andre legemidler på ulike tidspunkter. I første instans vil UV1 benyttes i kombinasjon med sjekkpunkthemmere. Dette er et enormt marked der den mest anvendte sjekkpunkthemmeren (Keytruda) alene omsetter for mer enn 3 milliarder kroner i uken.
Flere av de mest anvendte sjekkpunkthemmerne har kort tid igjen av sin patentbeskyttelse. Om INITIUM gir positive resultater, noe vi har vist at er svært sannsynlig, så er Ultimovacs perfekt posisjonert med UV1. Den som sikrer seg rettighetene til å kombinere dagens standardbehandling med UV1 vil kunne forlenge store inntekter til minst 2036.
Å snakke om verdier i kroner og øre er underordnet det vi har ønsket å vise i denne artikkelen: at markedet sover i timen. Selskapet er attpåtil shortet av aktører som etter alle solemerker ikke er innforstått med noe av dette.
Det holder med å slå fast at en randomisert datapakke for verdens første universelle kreftvaksine er ekstremt verdifull. Både for aksjonærer og pasienter. Et relevant og nylig eksempel er en avtale på nærmere 20 milliarder kroner der Bristol Myers Squibb sikret seg én tredjedel av de eventuelt fremtidige inntektene fra et legemiddel (Nektar Therapeutics / BEMPEG) som var tiltenkt å kunne kombineres med selskapets egne sjekkpunkthemmere. Et prosjekt som siden har strandet.
Innen kort tid får Ultimovacs randomiserte data på UV1. Er disse positive vil vaksinen kunne bli gjenstand for den største avtalen i norsk biotekhistorie. Ikke nok med det, det kan bli overskrifter på internasjonale nyhetsflater og det kan bli en fortjent Nobelpris til Gustav Gaudernack.
Denne finnes også som PDF som kan deles videre hvis ønskelig, bare send en PM. Per i dag finnes det ikke en tilsvarende god sammenstilling av caset som er forståelig for folk utover de spesielt interesserte her inne.
72 Likes
Lessons from Mice without Telomerase
( J Cell Biol. 1997 Oct 20; 139(2): 309–312)
Blasco et al. (Cell. 1997;91:25–34) developed mice in which the telomerase RNA template gene has been removed from the germ line using standard gene knock-out (KO) techniques. The results obtained with (the cells from) the telomerase KO mice contain valuable lessons for anyone interested in telomere biology.
As expected, no telomerase could be detected in cells derived from homozygous KO animals, supporting the notion of a single telomerase RNA gene in the murine genome.
The fact that the KO mice were born alive and apparently normal was the first surprise, since it indicates that telomerase is not essential for maintaining telomeres in somatic (stem) cells of renewing tissues such as skin, gut, and blood during development and normal steady-state tissue homeostasis. It has been suggested that cellular defects may be demonstrated upon challenges to such tissues or with aging of the mice (24), but details of such defects are currently not known. If the cells of self-renewing tissues are affected, it will be important to distinguish between the absence of telomerase and a decreased proliferative potential (resulting from overall shorter telomeres; see below) as primary defects.
The observation that the telomerase null mice were fertile (resulting in multiple subsequent generations of KO animals) was the second surprise, initially suggesting that telomerase was not necessary to maintain telomeres in the germ line.
Furthermore, cells from telomerase-deficient mice were as efficiently transformed into
immortal and in vivo tumor-forming cells as cells from telomerase-positive animals, demonstrating conclusively that, in the mouse, telomerase is not an essential requirement for the establishment of cell lines, oncogenic transformation, or tumor formation.
1 Like
As hTERT expression is linked to several tumorigenic features, including epithelial to mesenchymal transition, cancer cell stemness, and metastasis ([34–40](javascript:;)), and is associated with poor outcomes ([41](javascript:;)), these hTERT-negative melanoma cells may represent bystander cancer clones that contribute less to tumor growth.
2 Likes
Without telomerase, cancer cells would be deactivated, stop dividing and eventually undergo apoptosis. Telomeres and telomerase are therefore of significant interest to researchers wanting to develop new therapies for cancer. Agents that could inhibit telomerase or kill cells that produce the enzyme could potentially inactivate cancer cells and stop their proliferation.
1 Like
Ja, hvis det stemte for mennesker også, så ville det vært dårlig nytt for Ultimovacs. Men her er det tydeligvis noen vesentlige forskjeller, som man i aller fall for 26(!) år siden ikke hadde kartlagt og forstått fullt ut:
“The putative tumor-suppressor function and cell senescence function of telomeres have long been challenged by observations in the mouse (22; for review see reference 21). On average, telomeres are 5–10 times longer in murine cells than in human cells, and yet murine cells show much more rapid senescence in culture. Nevertheless, like in human cells, measurable telomerase activity is upregulated in mouse tumors (3, 6, 7, 9), suggesting a role for telomerase in murine tumor formation after all. These and other conflicting data have added to a large degree of confusion regarding the role of telomeres and telomerase in cellular senescence and tumor formation in mouse and man.”
Lenke til artikkelen du har funnet: Lessons from Mice without Telomerase - PMC
Og hva slags cellekultur er det de har forsøkt med? Er det kanskje nettopp en kreftform som bruker ALT-mekansimen for å beskytte telomerene?
3 Likes
Det er ikke noe dramatikk for Ultimo i at det finnes noen krefttyper som vedlikeholder telomerene via alternative mekansimer.
UV1 kan bli nyttig for mange pasienter, og lønnsom for selskapet, selv om den ikke vil fungere like bra mot alle krefttyper eller i alle pasienter. Jeg ville ikke tviholdt på forestillingen om at den skal overta all kreftbehandling. Ved å legge forventningene på det nivået øker man bare sannsynligheten for å bli skuffet.
At i størrelsesorden 10% av krefttyper ikke har aktivert hTERT (og kan benytte andre mekanismer for å vedlikeholde telomerene), er også i tråd med hva Ultimo selv svarte Laaarsas (6 dager siden):
Dette er ikke en cellekultur, men levende dyr der man har inaktivert telomerasegenet.
1 Like
Ja, skjønte det. Refererte til kreftcellene man har puttet inn i musene.
1 Like
Mutasjon i telomerase er en såkalt hallmark of cancer av en grunn, men det er ikke det første som oppstår i svulsten og skjer på forskjellige tidspunkt. Og det er heller ikke alltid kritisk.
Melanocytter er langtlevende celler og cellelinjen som kreften oppstår i trenger kanskje ikke mutasjonen før etter mange år.
Det er ikke som at man får melanom en morgen og er i stage 4 neste uke. Det er en grunn til at det er eldre som får påvist hudkreft. Det er gamle celler og gamle cellelinjer.
1 Like
Dette er nok den egentlige artikkelen for det du skriver om @Multiple
Det de har vist, er at selv uten telomerase så rekker kreftcellene å vokse til en målbar svulst før den dør i disse musene. Men det betyr ikke det samme som at kreftceller uten telomerase-aktivitet klarer å vokse til en målbar svulst og bli metastatisk kreft i et menneske.
Forøvrig har de brukt RAS V12, som ikke er spesifikke kreftceller (type) i musemodellen.
2 Likes
Ja, det stemmer. Du finner referansen i teksten i kommentaren ovenfor.
Når det gjelder “ALT” så kan man finne detaljer i bl.a. denne oversiktsartikkelen:
Zhang, JM., Zou, L. Alternative lengthening of telomeres: from molecular mechanisms to therapeutic outlooks. Cell Biosci 10 , 30 (2020). https://doi.org/10.1186/s13578-020-00391-6
Der listes hvilke humane krefttyper som benytter denne mekanismen (og som da neppe er de mest aktuelle for UV1-vaksine):
To acquire replicative immortality, cancer cells must overcome telomere shortening [5]. While the majority of cancers accomplish this by activating telomerase [6,7,8], a significant fraction (4–11%) uses a telomerase-independent but homologous recombination-based pathway to extend and maintain telomeres [8,9,10]. This mechanism is known as alternative lengthening of telomeres (ALT).
Although ALT is only active in about 4–11% of human cancers, it is prevalent in specific cancers, such as osteosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, glioblastoma, and neuroendocrine pancreatic cancer.
1 Like
Detta stämmer ju inte enligt grafen från @Boblegutten nedan. 39 events innebär endast ca. 50% sannolikhet för att PE är nådd. Varför envisas folk med att hävda att 39 events är det som med stor säkerhet innebär statistisk signifikans, när det egentligen är 41 events?
1 Like
I den ti sider lange teksten er det en upresis setning! Skyt ham!
Alle er nok enige i at 39 eventer i kontrollarmen er det som mest sannsynlig gir oppnådd primærendepunkt.
Hvis du hadde lagt litt godvilje til (giddet å lese neste setning), så hadde du skjønt hva som egentlig menes, nemlig “Disse histogrammene [altså noe annet enn det du viser til i din post] gir et tydelig budskap: det er svært høy sannsynlighet for at INITIUM allerede har nådd sitt primærendepunkt.”
10 Likes
Godt spørsmål og klart, det finne fremdeles risiko, så enhver må investere eller la være ihht ens bekymringer. Personlig, er det de kliniske dataene som betyr mest. Studien pågår og er godt på overtid. Sannsynligheten for at UV-1 har en positiv effekt øker jo lengre tid det tar å få readout. Bildet vi nå aner er i tråd med fase 1 data.
Immunresponsen som det referes til som Ellingsen et al viser er gjort in vitro. Konkret, de har isolert PBMCs fra serum fra 12 pasienter før, under og etter UV-1 behandling. Deretter har de in vitro stimulert med UV-1 vaksinepeptid i 10-12 dager og deretter kjørt et T-celle assay for å se på T-celle respons.
Det sier seg selv at en slikt assay har sine begrensninger siden isolerte PBMCs i over 10-12 dager i et prøverør ikke godt nok mimikerer den intrikate biologien og samspillet man forventer in vivo over like lang tid. Som de påpeker selv: “While T cell responses after therapeutic vaccination have
been well documented in peripheral blood, there is still a need to further elucidate vaccine-specifc T cell trafficing after peripheral priming and their interaction with the tumor microenvironment.” Er ikke så lett å karakterisere in vitro.
Bare som et banalt eksempel: T-celle exhausting er jo godt kjent, men det har blitt mye mer buzz rundt dette tid etter følgende Nature artikkel som viser at slik CD8+ exhaustion skjer veldig raskt: https://www.nature.com/articles/s41590-023-01578-y I kontekst av dette, hvordan slår dette ut feks når man måler noe in vitro etter 10 dager med stimulering i celler i en prøverør som ikke lengre befinner seg i et tumormikromiljø? Dette mimikeres jo ikke i T-celle assayet…
Videre, bare hypotetisk, at feks pas no N09 som har best effekt av vaksinen, men viser sammenliknbar liten respons på PBMC assayet deres kan kanskje enklest forklares med at denne pasienten var en veldig god responder av IPIs CTLA-4 hemming versus N02 hvor trolig CTLA-4 hemming har sine begrensinger?
Det er ikke sikkert at man klarer å forklare biologien i detalj, ofte så sitter man igjen med teorier og forklaringsmodeller. Det som til syvende og sist betyr noe er de kliniske dataene og hva de viser. Dette er det som avgjør om dette blir et godt legemiddel. Selv for et av verdens mest brukte legemidler, paracetamol, har man ikke helt konsensus på hvordan MoA er i detalj. Til tross for det er det få som har betenkeligheter med å bruke paracet.
Statistisk sett, hvis man ser bort ifra caset spesifikt, så kommer du til å få rett. Det er flere bekymringer og sjansen for at dette blir et godkjent legemiddel er liten.
Ellers, hyggelig at du har tatt turen over til ULTI tråden. Litt mer liv her enn hos BGBIO nå 
16 Likes
Hur stor sannolikhet att PE faktiskt är nådd kan vi debattera, men jag tror att den åtminstone är över 50%, vilket absolut kan anses högt.
Lite osäker på vad du exakt menar här. Det som mest sannolikt ger uppnådd PE är 70 events i kontrollarmen. Enligt grafen är 41 events det lägsta utfall vars spann inte korsar HR 0,736 nerifrån.
Risk-rewarden förändras ganska mycket om man utgår från 39 eller 41 events, särskilt om man kollar på grafen som utgår från mPFS 15 månader. Rätt ska vara rätt, vad är felet i det? Varför kan det inte anses som en tjänst istället för ett hot?
2 Likes