Og der kom Edison med nytt kursmål kr 202!
6 Likes
Ikke dumt å løfte blikket litt 
3 Likes
12 Likes
Har vært på ferie en stund, og i mens har det kommet to meldinger jeg gjerne vil kommentere litt på nå.
Oppdateringen av 24 måneders overlevelse i det som Ultimovacs litt sent døpte UV1-103 (og som jo blir en litt halvhjertet navngivning når de ikke nevner navnet i siste børmelding) var altså i praksis en oppdatering på kun den lille kohort 2 på 10 pasienter. 24 mnd OS på den større kohort 1 har vi allerede fått vite at var 80% (16 av 20). Meldingen fortalte oss altså at det døde 3 stykker i kohort 2 mellom 12 og 24 mnd., mens det altså bare døde 1 i løpet av de første 12 mnd. Med da seks av ti overlevende nå gir det en OS på 60% i denne kohorten. Den historiske sammenligningen i KEYNOTE-006 etter 24 mnd. er 58%. Så i praksis det samme, og altså ikke et imponerende tall i det hele tatt. Tallet de rapporterer på 73%, altså 22 av 30 er likevel fortsatt godt over den historiske sammenligningen. Forskjellen mellom de to kohortene er kun dosen adjuvans, og når begge disse viste safety, så er det i hvert fall ingen grunn til å tro at den større dosen i kohort 2 fører til mindre effekt av UV1, så her er det definitivt ikke feil å se kohortene under ett for å vurdere et større antall for å minske utslag av tilfeldigheter. Samtidig er det sånn at vi vet at det er hele 4 CR og 2 PR i kohort 2. At 100% i denne kohorten enten fikk respons eller nå er død virker ikke veldig sannsynlig i mine øyne. En CR eller PR kan selvfølgelig ha hatt fatal progresjon mellom 12 og 24 måneder, men like sannsynlig tror jeg, er at en CR eller PR gikk bort av andre årsaker enn progresjon i kreftsykdommen. Men for data i seg selv i denne studien betyr det forsåvidt ingen ting. Både progresjon i sykdom og død av andre årsaker definerer mPFS også.
RedEye skriver i sin kommentar at Ultimovacs “sparer” mPFS til en senere anledning. Men vet vi at mPFS for alle 30 er nådd nå? Jeg tror det er en helt reell mulighet for at det ikke er tilfellet. Det som igjen er så utgjort er denne ene pasienten i kohort 1 som valgte å ikke bli fulgt opp, slik at mPFS her ble definert av 19 og ikke 20 pasienter (10 og ikke 11 PD-eventer), og som også betyr at for studien som helhet vil blir definert av 29 og ikke 30 pasienter (15 og ikke 16 PD-eventer). Det betyr at man får mPFS for kohort 2 isolert ved 6 eventer, mens dersom det ikke er noen nye PD-eventer mellom 18,9 og 24 måneder i kohort 1 (Og på spiderplottet for denne kohorten så det på posteren fra ASCO i fjor meget lovende ut for at man ikke fikk en ny PD-event med det første), så er det likevel bare 5 eventer i kohort 2 som definerer mPFS for studien som helhet. Men jeg skjønner altså likevel ikke hvordan RedEye kan skrive som det er gitt at mPFS er nådd i noen av delene. Vi får se.
23 Likes
Takk - godt å ha deg tilbake 
1 Like
Men så til det som jo i lys av hvordan dårlig rekruttering (eller årsakene til dette) har drept, i alle fall aksjonærverdiene, i to av de andre Radforsk-selskapene nylig, nemlig at Ultimovacs med et fullrekruttert stort randomisert studie, så og si på tid, på tross av nesten 100% sammenfall med pandemien, er i en helt egen klasse!
Jeg har bommet på oversiden et par ganger tidligere på mine anslag for rekrutteringstakt, men på det siste anslaget etter q2 så traff jeg nå helt på dagen faktisk. Kurven jeg postet da er altså identisk med det som nå ganske sikkert er veldig nærme den faktiske rekrutteringen INITIUM har hatt siden oppstart:
Det at INITIUM er en evnetdrevet studie, at vi vet denne kurven så presist, samtidig som vi har en veldig god historisk sammenligning i Checkmate-067 gir oss noen spennende muligheter for å si noe om hvor gode data vi kan forvente å ha på gitte tidspunkter. Jeg har beskrevet metoden i en tidligere post, men jeg repeterer:
PFS-plottet for Checkmate-067 er lest av manuelt og konvertert til denne tabellen:
| Follow-up | Probability of PD event | Follow-up | Probability of PD event | |
|---|---|---|---|---|
| 0d | 0 % | 155d | 33 % | |
| 10d | 1 % | 160d | 34 % | |
| 20d | 2 % | 165d | 35 % | |
| 25d | 3 % | 170d | 36 % | |
| 30d | 4 % | 180d | 37 % | |
| 38d | 5 % | 195d | 38 % | |
| 46d | 6 % | 210d | 39 % | |
| 52d | 7 % | 220d | 40 % | |
| 60d | 8 % | 230d | 41 % | |
| 62d | 9 % | 240d | 42 % | |
| 64d | 10 % | 250d | 43 % | |
| 66d | 11 % | 260d | 44 % | |
| 68d | 12 % | 270d | 45 % | |
| 70d | 13 % | 300d | 46 % | |
| 72d | 14 % | 315d | 47 % | |
| 74d | 15 % | 330d | 48 % | |
| 76d | 16 % | 340d | 49 % | |
| 78d | 17 % | 350d | 50 % | |
| 80d | 18 % | 360d | 51 % | |
| 82d | 19 % | 390d | 52 % | |
| 84d | 20 % | 450d | 53 % | |
| 86d | 21 % | 480d | 54 % | |
| 87d | 22 % | 510d | 55 % | |
| 88d | 23 % | 570d | 56 % | |
| 89d | 24 % | 630d | 57 % | |
| 90d | 25 % | 690d | 58 % | |
| 100d | 26 % | 780d | 59 % | |
| 110d | 27 % | 870d | 60 % | |
| 120d | 28 % | 960d | 61 % | |
| 128d | 29 % | 1140d | 62 % | |
| 136d | 30 % | 1320d | 63 % | |
| 144d | 31 % | 1650d | 64 % | |
| 150d | 32 % |
Så har jeg laget et veldig langt regneark hvor radene er alle dagene siden FPD. Hver rekrutterte pasient har jeg fordelt annenhver til kontrollarm og eksperimentell arm. Så har jeg laget en funksjon som henter ut den prosentvise sjansen for at hver og en av pasientene i kontrollarmen har hatt en PD-event basert på det nøyaktige antall dager pasienten har vært i studien fram til denne datoen. Summen av disse prosentene er antall events i kontrollarmen på denne datoen. Antall events i konrollarmen i dag (6.7.22) er f.eks. 31. Antall events i den eksperimentelle armen er til en hver tid 70 events minus antall events i kontrollarmen dersom studien blir lest av på dette tidspunktet . Så dersom hypotetisk sett 70 events ble oppnådd i dag, så ville det betydd at man hadde 39 events i den eksperimentelle armen (noe som naturligvis ville betydd at UV1 hadde negativ effekt).
Tabellen jeg får ut da er følgende:
| Date | PD events control | PD events UV1 | Chi-square test | |
|---|---|---|---|---|
| 30 Jun 2022 | 30 | 40 | LPD | |
| 6 Jul 2022 | 31 | 39 | ||
| 20 Jul 2022 | 32 | 38 | ||
| 3 Aug 2022 | 33 | 37 | ||
| 17 Aug 2022 | 34 | 36 | ||
| 30 Aug 2022 | 35 | 35 | No clinical benefit | 1.0000 |
| 15 Sep 2022 | 36 | 34 | 0.7462 | |
| 7 Oct 2022 | 37 | 33 | 0.5174 | |
| 31 Oct 2022 | 38 | 32 | 0.3315 | |
| 27 Nov 2022 | 39 | 31 | 0.1954 | |
| 27 Dec 2022 | 40 | 30 | 0.1056 | |
| 30 Jan 2023 | 41 | 29 | Primary endpoint | 0.0521 |
| 12 Mar 2023 | 42 | 28 | p < 0.05 | 0.0235 |
| 3 May 2023 | 43 | 27 | 0.0096 | |
| 4 Jul 2023 | 44 | 26 | 0.0036 | |
| 30 Sep 2023 | 45 | 25 | 0.0012 | |
| 13 Jan 2024 | 46 | 24 | 0.0004 | |
| 31 May 2024 | 47 | 23 | 0.0001 |
Disse datoene definerer altså periodene hvor disse avlesningenene er MEST SANNSYNLIGE. Dersom Pasientpopulasjonen er 100% lik Checkmate-067, så blir denne tabellen fasit, men pasientpopulasjonen i INITIUM er garnatert ikke helt lik Checkmate-067, og det kan flytte disse datoene framover eller bakover. For å putte “elastisiteten” i perspektiv, så vil en flytting av PFS-kurven/tabellen opp 1%-poeng flytte dato for primærendepunkt temmelig nøyaktig en måned. Når man foreløpig ikke vet noe om hvordan pasientpopulasjonen i INITIUM er, så kan man se på de forskjellige kombinasjonene som overlappende bell-kurver som har en topp på disse datoene, men som overlapper i så stor grad at par over og under også er veldig realistiske på datoene - og parene over og under det igjen også er helt realistiske.
Jeg har veldig liten tro på at UV1 viser null effekt, så jeg tror risikoen er størst for en negativ avlesning mellom 38 og 40 PD events. I utgangspunktet er risikoen for dette altså høyest mellom 31. oktober 2022 og 29. januar 2023. Men det er altså bare tre måneder. Og med bare tre måneder hvor dette er mest sannsynlig, sammen med det faktum at sannsynlighetskurvene strekker seg ut over flere måneder, så skal man ha veldig is i magen dersom man skal forsøke å trade på denne perioden. For etter denne, så stiger LOA veldig fort og “fair market value” eksponensielt. Å selge aksjen før denne perioden blir i praksis det samme som å selge en hver annen biotek før en avlesning av en vanlig “landmark”-studie hvor man leser av etter en predefinert lengde oppfølging. Mer spekulasjoner om hvordan jeg tror dynamikken vil fungere her tror jeg hører hjemme på småprattråden…
72 Likes
Strålende innlegg Polygon.
Hvilken p verdi bør så oppnås for at UV1 skal defineres som et vellykket produkt, er det Endpoint 30 januar med P verdi 0.0521?
Hvor mye info får U om events løpende i studien?
Tenker at er det feks få events før starten av 3 mnd perioden okt - jan, som jo er relativ kort, så vil vel U ha en slags “kontroll” eller forståelse av om hvor dette bærer hen? For med så mange i studien etablerer det vel seg en erfaring etterhvert om hva man kan forvente.
Og siden den har pågått en tid kan man tolke noe ut av innsidekjøpet her om dagen??
Ultimovacs vet ingen ting om antall events før 70 events er oppnådd. Det er en uavhengig komite som melder i fra til dem når dette skjer. Og da vil de sporenstreks (riktignok utenom børsens åpningstid vil jeg håpe) melde markedet.
Skrev et innlegg i småprat for en stund siden som jeg tror svarer det jeg tror om det du spør om @Syvcys : Ultimovacs (ULTI) - #5133 av polygon
2 Likes
Ok takk da lærte jeg noe i kveld.
Men rekrutteringshastigheten kan kanskje indikere at behandlerne/klinikerne har gode erfaringer med behandlingen?
Takk for link
Rekrutteringshastigheten sier definitivt noe om klinikernes tro på UV1. Ikke bare fordi de har førstehånds erfaring ennå (for det er det jo mange som ikke vil ha), men at de skjønner og blir engasjerte av det biologiske rasjonalet, og er imponert over data fra alle fase I-studiene så langt, og hvordan disse har blitt presentert på konferanser de siste årene.
1 Like
Forstår tabellen slik at til flere events man får i kontrollgruppa og færre i UV1 gruppa til bedre er det?
Men har hastigheten noe å si?
Feks får man mange og hurtige events i kontrollgruppa, la oss si 55 mot 15 slik at 70 kommer “raskt”, vil det være en ulempe?
I det innlegget hoppet jeg sikkert litt rett inn i materien ja. Kontrollgruppa vet man altså ganske presist hvordan det går med, fordi man allerede har en studie med flere hundre pasienter som var like syke, og som fikk akkurat den samme behandlingen som kontrollgruppen i INITIUM. Man vet hvor raskt 35, 36, 37 etc. eventer vil komme i kontrollgruppen med ganske stor grad av nøyaktighet. Og det er det tabellen min viser. Man vet derfor også med tilnærmet 100% sikkerhet at det tar mange, mange år før man får 55 PD-events i kontrollgruppen. PFS-kurven i Checkmate-067 flater veldig ut rundt mPFS, altså på tidspunktet hvor halvparten av pasientene enten er blitt sykere eller har gått bort, og det betyr også at etter 39 events i kontrollgruppen (altså halvparten av de 77 i denne), så må man etterhvert vente veldig lenge på de neste.
Men ja, det vi ønsker å se er at få av de 70 har fått UV1, og at mange av de 70 bare har fått standardbehanlingen med de to sjekkpunkthemmerne. Men en fordeling på 55/15 kommer aldri til å skje. Som du ser, så må vi vente helt til midten av 2024 før vi får 47/23. Jeg tror FDA vil ønske å avbryte studien før vi er der, for da er det så totalt overbevisende at UV1 har effekt allerede.
Hvis man ikke har det helt klart for seg, så forklarer CMO selv best hvordan studien fungerer her: Ultimovacs (ULTI) - #3098 av polygon
6 Likes
Takk igjen.
Når jeg satt og studerte det litt forsto jeg etterhvert at utviklingen i kontrollgruppa er erfaringsbasert. Tror dette siste innlegget ditt kan vere nyttig for flere amatører enn meg. 
Takk skal du ha, men denne P verdien er vel ikke helt absolutt mhp UV1 sin skjebne i denne studien.
Finnes det en grensen/praksis for hvor høye P verdier som ansees som godkjente i slike fase 2 undersøkelser. Hva med 0.1, det gir fortsatt overlegen sannsynlighet for at UV1 virker. Dvs 40 30 (som oppnås 271222), kontra 41 29
Vi vet ikke hva som må til for å imponere BP nei. Godt mulig 40/30 mer enn bra nok dersom det er kombinert med et høyere antall CR (målbart kreftfrie). Men jeg tror altså studien er designet for å vise en forskjell på 41/29, og at lista således er lagt her. Regulatoriske myndigheter opererer ikke med noen absolutte greneverdier for hva som må til for en betinget godkjenning, men 0.001 blir nevnt.
Vanskelig spørsmål, men hvordan tenker du fordelingen minimum bør være for å «gidde» å ta UV1 videre i fase 3? Må vel ikke opp mot 41/29 da jeg tenker en slik fordeling med høy CR-rate er AA nivå.
Det har blitt spekulert i at vi får svar fra NIPU før INITIUM. Jeg har nå gjort den samme øvelsen med NIPU som jeg gjorde med INITIUM over (nå altså med PFS-kurven i Checkmate-743 og en glattet rekrutteringskurve fra de punktene vi vet). Dersom rekrutteringstakten etter siste rapporterte 78 pasienter blir slik jeg tror, så når vi primærendepunkt på 40 events i kontroll og 29 events i eksperimentell den 21. februar 2023 (NIPU leser av etter 69 events, mens INITIUM leser av etter 70). Altså tre uker etter det jeg har beregnet for INITIUM. Men siden mesoteliom er en mye kjipere diagnose og PFS-kurven egentlig aldri flater ut for pasienter som bare får ipi+nivo, så når man veldig mye fortere en mye mer overbevisende skjevfordeling mellom kontroll og eksperimentell arm. Allerede i slutten av april har vi en fordeling på 43/26 som er milevis signifikant. Et slikt resultat får man altså før INITIUM.
Så altså: Dersom UV1 fungerer veldig bra, så får vi mest sannsynlig vite det fra en avlesning av NIPU før en avlesning av INITIUM.
Jeg skal fintune litt i tallene og poste et lenger innlegg med mer av grunnlaget og flere svar etter Q2-rapporten når vi vet med større sikkerhet når de siste pasientene blir rekruttert.
55 Likes
Takk👍