Så “in simple words”: Selv om pasientene rekruttert til INITUM er usannsynlig friske, så er det fortsatt overveiende sannsynlig at ikke bare primærendepunktet blir møtt, men at man også får et resultat som gir signifikans på fase 3-nivå.
42 Likes
Og dette utenfor et (to-sidig) 95% konfidensintervall for PFS, dette var jeg faktisk ikke klar over - egentlig helt utrolig mulighet og sannsynlighet for at selskapet faktisk kan lykkes her.
9 Likes
Hvorfor skulle pasientene i INTIUMs kontrollgruppe være friskere enn vanlig?
I perioden under og etter pandemien, når INITIUM rekrutterte så gikk jo antall tilfeller av malignt melanom opp. Eks i Norge fortsatte opp trenden i 2022 med 458 tilfeller flere enn i 2021, da det var 2911 tilfeller.
Common sense tilsier at kontroll-gruppen i INITIUM er sykere enn normalt.
Så er selvsagt alt mellom himmel og jord mulig før vi har 2 streker under svaret.
29 Likes
Til og med lederen av kreftregisteret sin “common sense” tilsier det:
“Vi vet imidlertid ikke nøyaktig hvorfor vi får et så kraftig byks akkurat fra 2021 til 2022, sier hun.
Spekulasjonene går likevel mot at det kan ha vært en del tilfeller som ikke ble oppdaget før i 2022 på grunn av pandemien.
– Hadde det ikke vært for covid, så mistenker vi at tallene for de to foregående årene hadde vært noe høyere enn de ble, sier Ursin.
Hva har i så fall en slik forsinket diagnose hatt å si for hvordan det går med pasientene? Kreftregisteret har så langt ikke kunnet se noen entydige tegn til noe dårligere prognose på gruppenivå.
– Og det er vi naturligvis glade for. Men dette følger vi tett med på, og da undersøker vi en rekke elementer, som stadie-fordeling og tykkelse på melanomene, overlevelse og dødelighet, sier Ursin.”
13 Likes
Hvilke år foregikk registreringsstudiene til sjekkpunkthemmerne som brukes i Initium?
1 Like
Dvs. at det er tall fra før den ca. doblingen i overlevende med fjernmetastaser Initium sammenligner seg med?
1 Like
Cm 067 rekrutterte i 2013 og 2014, og fem års overlevelse måles altså i 2018 og 2019.
Cm511 rekrutterte et par år senere og hadde dårligere resultater så det er ikke lett å se noen klar sammenheng med denne kurven.
Merk at kurven gjelder Norge og ikke de landene som var med i CM-067.
2 Likes
Cm-511 kom vel seinere enn CM067 godt inn i området der kurven stiger uten at det ga seg utslag i lengere pfs, faktisk kortere pfs, ca 10 kontra 11.7 mndr!
PS overså din kommentar Sjog. Ja ikke enkelt å se noen sammenheng der ja.
1 Like
Intervju med Jens for 2 år siden. Setter ting i perspektiv!
13 Likes
48 Likes
Velkommen 
Anbefaler å ta spørsmålet med til tråden som heter Ultimovacs Småprat 3 
6 Likes
Legger inn lenke fra Carlos’ intervju med Finansavisen idag 14. februar.
11 Likes
Lest rapporten til U i gjennom nå
Ikke så viktig, men nytt: “Six patients in the INITIUM study will also be part of the INITIUM supplementary study, for a total of 27 patients.”
Om TENDU: “Further results from the study will be presented in a peer-reviewed publication.” Det er nytt og spennede. Jeg trodde de bare la alt på is her til etter INITIUM.
“In February 2024, the U.S. Patent and Trademark Office has issued notice of allowance for a U.S. patent application covering nucleic acid molecules encoding alrefimotide, an active pharmaceutical ingredient (API) in the UV1 cancer vaccine. Ultimovacs has a previously granted U.S. patent covering the combination of polynucleotides coding for the UV1 APIs. The company has similar patent applications granted in other territories worldwide, including Europe, Japan and China.”
Dette betyr at patentene til U nå sikrer enda bedre mot andre modaliteter som mRNA og cRNA som koder for UV1-peptidene. Dette er viktig!
59 Likes
@Doktorjr hadde for en stund siden en teori om at man i de siste årene har blitt mer måteholden i klinisk praksis med å sette svekkede pasienter på ipi pga. de sterke bivirkningene denne CPI-en har. Om det er tilfellet, så ville INITIUM alt annet likt rekruttert friskere pasienter enn historiske kontroller som ligger flere år tilbake i tid.
Derfor stilte jeg følgende spørsmål i går: “Has clinical practice changed since Checkmate 067 in evaluating patients probable toleration of CTLA-4. In other words: Are more patients judged to tolerate only PD-1 now compared to a few years back?”
Svaret fra Bjørheim var: “The combination has a quite tough safety profile, but also it is the most effective combination of treatment, so those patients that have the right indication to get the combination and if they are fit to get it, they will get the combination treatment as such. when it comes to experience around the combination … now the combination has been around for some years it might be so that the doctors and nurses are better at seeing safety [altså bivirkninger] earlier now than it was before, and make it easier to use this combination combination treatment in more patients.”
Både mener Bjørheim altså at flere nå enn før blir bedømt friske nok til ipi , pluss at det er mindre sannsynlig at de må stoppe behandlingen (og bli sensurerte). Så stikk motsatt av @Doktorjr sin bekymring.
37 Likes
Tusind tak ketilaj.
Når jeg kigger på referencen med mPFS=18,7mnd i KM plottet så ser den kurve ved øjesyn ret (meget) urealistisk ud. Man skal vel forestille sig om forsøget blev gjort igen at der så vil komme den kurve ud…? Alt under ca. 43 events i kontrol virker derfor mye urealistisk ved “øjesyn i KM”. At bruge median på et “randtilfælde” med mPFS=18,7mnd må være ok.
Ulti har udtalt at “kurven” er fladet ud - at der ikke kommer flere events (total antal) og det er uetisk og vente yderligere. Skal man her tænke det i forhold til KM plot…? Hvis fremdrift i kontrol events er fladet ud må det vel betyde at kontrol events har udviklet sig ca. som forventet - KM kurven flader ud efter ca. 2 år. ( 700 dage i CM067). Der bør være i området 43-45 kontrol events. Det efterlader 20 - 22 events i eksperiment armen om vi tror på at vi er “strandet” på ca. 65 events. Måske også lidt på aftermath - snak om at antal events har udviklet sig langsommere end forventet er vel ny…? Ved vi noget om udvikling i total antal events som funktion af tid…? Selvom UV1 virker ganske godt, så er det vel sværere at observere en signifikant forskel imellem “forventet antal events” og “faktisk antal events” i starten, hvor udviklingen er stejlere. Ulti har vel kendt total antal hele vejen. KM kan jo nærmest ikke andet end at udvikle sig rimeligt som antaget - folk er syge og det tager tid at blive betragtelig mere syg og nogen går bort, hudkræft har sin karakteristik,…( ikke som asbestos / NIPU ).
3 Likes
Ultimovacs Receives EMA Orphan Drug Designation for UV1 Cancer Vaccine for the Treatment of Mesothelioma
87 Likes
Det var et spørsmål på callen for to uker siden som gikk på adjuvansen GM-CSF som kanskje en del ikke fikk med seg. Dette var et svar på en diskusjon som noen av oss har hatt om at denne adjuvansen kanskje kan kludre til resultatet fra INITIUM og de andre studiene fordi GM-CSF er en immunmodulator som har en biologisk effekt alene også. Frykten var at man kunne tilskrive en del av forskjellen mellom armene i Ultimovacs sine studier til denne adjuvansen og ikke bare UV1. NCI (National Cancer Institute) i USA har hatt to store studier på dette gående over flere år. Den første sammen med bare ipi, og den andre med ipi+nivo. Den første har man resultater fra, og viste null forskjell i PFS, men en en viss forskjell i OS. Den andre leser av primærendepunkt først i 2033.
Q: “You are using GM-CSF as an adjuvant in combination with UV1. GM-CSF is also investigated as a therapy in combination with checkpoint inhibitors. How can you know if it is UV1 and not GM-CSF that is contributing to effect from vaccination?”
A (Bjørheim): “Just first a comment on the clinical trials with GM-CSF in systemic therapeutic doses. There is one study with Ipilimumab plus/minus GM-CSF on top with a higher systemic dose. That study showed some months benefit in overall survival. Currently there is another study running, it has been around for several years in the US, with ipi,nivo pluss/minus GM-CSF in a therapeutic systemic dose. They are waiting for overall survival in that trial.
We use GM-CSF very differently. We use it as an adjuvant. We use it intradermally [I huden, kontra NCI sin studie som bruker en subkutan injeksjon, altså i vevet _under_ huden], it’s a local dose, it’s local administration that is meant to attract and activate local antigen presenting cells or dendritic cells in the skin. And the dose is also a very low dose [Ultimovacs bruker 75μg, mens NCI bruker 250μg, og frekvensen er også mye høyere i NCI sin studie]. We expect the GM-CSF to degrade before it has any systemic relevance.”
Det man undersøker i NCI-studiene er altså de ev. systemiske effektene av GM-CSF i melanoma-pasienter. Her er det snakk om en mulig direkte effekt av GM-CSF på immunsystemets evne til å angripe kreftceller. Men GM-CSF hindrer også infeksjoner som er en vanlig bivirkning av sjekkpunkthemmere, så her er det kanskje først og fremst en indirekte effekt ved at færre pasienter får så alvorlige bivirkninger at de blir tatt av behandling med ipi+nivo. Det er forenelig med at man i den første studien til NCI ikke så noen som helst forskjell på PFS, men denne forskjellen i OS. For bare noen uker siden så kom det en artikkel om dette som også underbygger at det først og fremst er på bivirkningene fra sjekkpunkthemmere at GM-CSF i systemisk dose kan ha en postiv effekt:
Bottom line: Det er veldig usannsynlig at GM-CSF vil kludre til resultatene fra INITIUM eller noen av de andre fase II-studiene i noens øyne (og da tenker vi først og fremst på FDA og EMA)
46 Likes